Una Revisión de las Aplicaciones Clínicas y los Efectos Secundarios del metotrexato en Oftalmología

Resumen

El metotrexato (MTX) es un análogo del folato ampliamente utilizado contra una variedad de enfermedades, incluidas las neoplasias malignas y los trastornos autoinmunes. Su alta relación eficacia-precio también ganó una amplia aplicación en oftalmología. Por otro lado, aunque el MTX tiene una excelente eficacia farmacológica, los efectos secundarios asociados al MTX en el uso clínico, que varían de un paciente a otro, no son legibles. No hay una revisión comparativamente sistemática de los efectos secundarios asociados al MTX y sus factores de riesgo. Esta revisión tuvo como objetivo revelar nuevos enfoques clínicos del MTX y sus efectos adversos para proporcionar una referencia para los estudiosos oftalmológicos en la aplicación clínica del MTX.

1. Introducción

El metotrexato (MTX) es un metabolito antifolato que inhibe la síntesis, reparación y replicación celular del ADN. Se utilizó en primer lugar como uno de los tratamientos esenciales de la leucemia pediátrica . De acuerdo con estudios anteriores, el MTX también se ha utilizado para tratar la artritis reumatoide (AR) y la psoriasis como agente antiinflamatorio e inmunomodulador , ya que el MTX no solo podía optimizar la eficacia de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológica (FAMEs) , sino también alcanzar los objetivos terapéuticos a través de dosis más bajas en comparación con otros FAMES sintéticos convencionales . La Figura 1 muestra la vía del folato en la síntesis de ADN, la vía celular del MTX y cómo funciona el MTX dentro de la célula. Mientras que el MTX inmediato y de dosis bajas se usa para tratar trastornos no malignos e inmunomediados, el MTX de dosis altas (HD-MTX, más de 500 mg/m2/semana) se usa ampliamente para tratar neoplasias malignas. Hasta ahora, la HD-MTX (con radioterapia o sin esta) sigue siendo la columna vertebral de la mayoría de los regímenes de quimioterapia modernos , así como la prevención de la recidiva del linfoma sistémico/del sistema nervioso central (SNC) a una dosis de 3 g/m2 por semana .

Figura 1.
El celular de la vía del folato y MTX. Dietary folate enters the cells through RFC1, as well as MTX. In low-dose MTX treatment, MTX inhibits enzymes of the folate pathway. Ultimately, MTX leads to an increase in intracellular adenosine level, which would cause anti-inflammatory effects. RFC-1 = reduced folate carrier 1; ABC family = adenosine triphosphate-binding cassette (ABC) family; DHF = dihydrofolate; THF = tetrahydrofolate; GGH = γ-glutamyl hydrolase; FPG = folylpolyglutamate synthase; MTX-PG = methotrexate polyglutamate; DHFR = dihydrofolate reductase; MTHFR = methylene tetrahydrofolate reductase; AICAR = aminoimidazol carboxamida ribonucleótido; ATIC = AICAR transformilasa.

El MTX también se ha aplicado ampliamente en enfermedades oftálmicas, sistémica y localmente. Los artículos publicados recientemente prestan más atención a las nuevas aplicaciones clínicas, las vías de administración y los efectos secundarios recién descubiertos, que son los focos de esta revisión.

2. Aplicaciones clínicas en Oftalmología

Como uno de los agentes ahorradores de corticosteroides conocidos, el MTX se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de uveítis anterior, intermedia, posterior o pan; escleritis; penfigoide de membrana mucosa ocular, así como retinopatía diabética proliferativa avanzada . Sin embargo , las investigaciones seguidas revelan que el MTX funciona con una diferencia significativa en las clasificaciones de eficacia según la ubicación anatómica de la inflamación, y el éxito del tratamiento se logra con mayor frecuencia en pacientes con uveítis anterior y escleritis . En el tratamiento de la inflamación intraocular no infecciosa, las vías más comunes son la oral y la intravenosa, con un rango de dosis habitual de 7,5 mg a 25 mg semanales. La dosis típica observada fue de 12,5 mg/semana , que está en el rango de dosis bajas de MTX. La mediana de tiempo para lograr el éxito del tratamiento, definida como el control de la inflamación con la capacidad de reducir los corticosteroides a 10 mg o menos al día, oscila entre 4,5 y 9 meses para MTX .

La inyección intravítrea de MTX, con o sin quimioterapia sistémica y radioterapia, ya se ha utilizado para tratar pacientes con linfoma intraocular primario . Según Larkin et al. , la inyección intravítrea de MTX podría lograr remisión en una proporción de pacientes con linfoma intraocular primario. Lo que es particularmente notable es que, aunque el MTX tiene una tasa de inicio de efecto lenta, cuando se usó para tratar el linfoma intraocular mediante inyección intravítrea, prolongó la remisión local de la enfermedad ocular incluso con un tumor de crecimiento agresivo . Por lo tanto , se ha tomado como una opción relativamente de primera línea para el tratamiento del linfoma intraocular recidivante, aunque el tratamiento del linfoma intraocular primario carece de una justificación sólida debido a la limitada serie de casos retrospectivos y prospectivos . El tratamiento local mediante inyección intraocular proporciona una concentración terapéutica constante de MTX para reducir los efectos secundarios sistémicos asociados a MTX . Por lo tanto, vale la pena probar la inyección intraocular de MTX, especialmente para enfermedades oculares unilaterales.

3. Nuevos enfoques de las Aplicaciones de MTX

3.1. MTX Utilizado contra el Crecimiento Epitelial

Estudios previos ya han demostrado la seguridad del MTX intravítreo . Se ha utilizado para tratar el linfoma intraocular y la vitreorretinopatía proliferativa debido a sus propiedades antiproliferativas . Existe un uso novedoso de MTX intravítreo para el crecimiento epitelial recurrente que no se trató con métodos quirúrgicos y médicos. Lambert et al. se administró MTX intravítreo a pacientes con membrana proliferativa refractaria después de cirugía de cataratas, mientras que el peeling de membrana y el tratamiento con endoláser fracasaron. La inyección de MTX se administró sola, con base en protocolos previos y en la supuesta semivida de los fármacos en cavidad vítrea. Después de 12 inyecciones en su totalidad, no hubo recurrencia de membrana. Este caso sugiere que el MTX intravítreo juega un papel en el tratamiento contra el crecimiento epitelial.

3.2. MTX Utilizado en Enfermedades Resistentes a la Terapia Convencional

En general, la terapia con factor de crecimiento endotelial antivascular (anti-VEGF) ha mejorado drásticamente el pronóstico de la degeneración macular neovascular relacionada con la edad (DNAAM). Sin embargo, todavía hay algunos pacientes que siguen siendo refractarios a la terapia anti-VEGF, que se denomina nAMD resistente al tratamiento. Como hay evidencia de que el MTX tiene efectos en la interrupción de la cascada de angiogénesis en varios niveles , Kurup et al. se ofreció MTX intravítreo a pacientes refractivos al tratamiento estándar anti-VEGF . Aunque fue un uso no indicado, la agudeza visual de los pacientes mejoró en la visita de seguimiento, mientras que los exámenes por imágenes oftálmicas mostraron una reducción significativa del edema macular cistoide. Por lo tanto, los pacientes refractarios a la terapia tradicional anti-VEGF podrían beneficiarse de la inyección intravítrea de MTX.

Este enfoque no es el único. Khalil et al. se administraron 400 µg/0,1 ml de inyección intravítrea de MTX una vez al mes a 20 pacientes adultos con enfermedad de Behcet (EB) que padecían inflamación ocular asociada a EB con afectación del segmento posterior. Sus resultados demuestran que el MTX intravítreo mejora la agudeza visual, reduce las manifestaciones de segmentos posteriores asociadas con la enfermedad de Behcet y permite la reducción de corticosteroides e inmunosupresores . Estos resultados también respaldaron a Taylor y asociados que llevaron a cabo ensayos con 15 pacientes con uveítis unilateral y/o edema macular cistoide . Sus ensayos clínicos sugieren que la MTX intravítrea puede ayudar a los pacientes con compromiso del segmento posterior asociado a uveítis a recuperar la estructura anatómica normal y, a continuación, permitir la reducción de la terapia inmunosupresora.

4. La farmacogenética de MTX

Con la secuenciación molecular y la tecnología de alto rendimiento, ahora se puede detectar con precisión y rapidez un gran número de polimorfismos genéticos . Los investigadores prestan más atención a la farmacogenética, el estudio de polimorfismos genéticos en enzimas metabolizadoras de medicamentos y la traducción de diferencias hereditarias a diferencias en los efectos de los medicamentos . Los genes que codifican proteínas transportadoras y enzimas metabolizadoras para MTX también son conocidos por albergar SNP funcionalmente significativos. Los SNP pueden influir en la eficacia del MTX y se han sugerido como posibles factores de riesgo para aumentar la toxicidad del MTX, incluso en regímenes de dosis bajas, según investigaciones previas .

La investigación de la farmacogenética de MTX podría dividirse en polimorfismos genéticos que afectan al transporte de MTX y SNPs que influyen en las enzimas en la vía celular de MTX .

Una vez tomado, el MTX entra en la célula a través de un transporte activo mediado por el portador reducido de folato 1 (RFC1). La pérdida de la expresión del gen RFC1 podría conducir a efectos de captación y niveles intracelulares de MTX. Se propuso un SNP G80A de RFC1 que tuviera un efecto decreciente o creciente sobre el nivel intracelular de MTX. Por lo tanto, debe considerarse una asociación significativa entre los SNPs RFC1 y la toxicidad del MTX. Chango et al. declare que estos SNP tienen un fuerte impacto en los efectos secundarios asociados al MTX en general al producir una concentración celular alterada de MTX, pero sin influencia en la eficacia del MTX . Sin embargo, algunos investigadores argumentan que estos SNP no tienen un efecto definido . Por lo tanto, sigue siendo controvertido si los SNP de RFC1 afectan el transporte de MTX. Además, se estudió la glicoproteína P , un transportador de membrana que influye en la disposición y biodisponibilidad del MTX. Se cree que los SNP de ABCB1, incluidos el SNP C3435T y el SNP C1236T, tienen efectos sobre la expresión de la glicoproteína P. Gervasini et al. especular que el SNP C1236T de ABCB1 afecta las dosis administradas de MTX y la incidencia de toxicidad hematológica . Sin embargo, al igual que el SNP G80A, hay disputas sobre las influencias de estos SNP, ya que diferentes estudios tuvieron resultados diferentes .

También se analizaron enzimas metabolizadoras, dado el papel crítico de los transportadores en la disposición del MTX y sus productos activos, así como en el metabolismo del folato. La farmacogenética MTX se centró principalmente en los SNP del gen MTHFR. El presente estudio muestra que los polimorfismos genéticos en la vía metabólica del folato y en los transportadores MTX influyen en la toxicidad, pero no en la eficacia del tratamiento con dosis bajas de MTX en pacientes con enfermedades autoinmunes . Por ejemplo, se sabe que C677T y A1298C en el gen MTHFR resultan en una actividad enzimática más baja . Windsor y asociados informaron que MTHFR A1298C y C677T se relacionaron con nefrotoxicidad y anemia relacionadas con MTX . Estos SNP podrían estar asociados con una disminución de la actividad de la metilentetrahidrofolato reductasa, niveles elevados de homocisteína en plasma y distribución alterada del folato . Por lo tanto, los pacientes con este genotipo fueron más vulnerables a la toxicidad potencial inducida por MTX, ya que estas reacciones anteriores pueden conducir a un metabolismo del folato más lento y a una reparación celular más lenta . Weisman et al. se utilizó regresión logística univariada para revelar que el MTHFR C677T también aumenta la ocurrencia de efectos secundarios en el sistema nervioso central, manifestados como dolor de cabeza y letargo . Sin embargo, Lambrecht et al. argumentó que MTHFR C667T no era un factor predictivo de toxicidad . Berkani et al. no se encontró asociación entre el polimorfismo A1298C y la toxicidad por MTX . Curiosamente, Grabar et al. afirmó que los pacientes con genotipo MTHFR 1298C tienen un riesgo menor de toxicidad por MTX que los portadores del alelo MTHFR 1298A .

Hasta la fecha, el estudio de farmacogenética de MTX continúa. Se ha observado que un número cada vez mayor de SNP están posiblemente asociados con la eficacia y la toxicidad del MTX. Los genotipos recientemente descubiertos incluyen C347G en ATIC y repetición de 5′-UTR 28-bp y deleción de 3 ‘ – UTR 6-bp en TYMS, que pueden influir tanto en la eficacia como en la toxicidad de MTX; de manera similar, los factores que pueden afectar la toxicidad asociada a MTX son, por ejemplo, A2756G en MS y A66G en MTRR . Los genes y sus SNP que podrían estar asociados con los efectos y efectos secundarios del MTX se resumen en la Tabla 1. Cada vez hay más evidencias que sugieren que es poco probable que un solo factor genético prediga adecuadamente la eficacia y la toxicidad de la MTX en la enfermedad poligénica, como la AR y la enfermedad ocular autoinmune asociada. Dado el impacto del MTX en varias vías metabólicas, un examen complejo de múltiples genotipos de riesgo ayudaría a predecir la eficacia del MTX e identificar a los pacientes que pueden tener efectos adversos de la administración de MTX.

Gene SNP(s) Possible clinical effects
Transporting proteins RFC1 G80A Increasing/decreasing intracellular MTX level
ABC family ABCB1 C3435T Affecting efficacy of MTX
C1236T Affecting the distribution of MTX and incidence of hematological toxicity
ABCC1 rs246240S Association with MTX related toxicity
rs3784862
ABCC2 A2412G Leading to accumulation of MTX to nephrotoxic levels
G1249A Association with MTX related gastrointestinal toxicity
G1058A Association with MTX related hepatotoxicity
ABCC4 C934A Association with MTX related hematological toxicity
Enzimas metabolizadoras MTHFR C677T Que afecta a la toxicidad pero no a la eficacia al dar lugar a una actividad enzimática más baja; association with related nephrotoxicity, anemia, and neurologic side effects
A1298C
ATIC C347G Affecting efficacy and toxicity of MTX
TYMS 5′-UTR 28-bp repeat Affecting efficacy and toxicity of MTX
3′-UTR 6-bp deletion Affecting efficacy of MTX.
GGH C452T Affecting efficacy of MTX
C401T
DHFR T721A Affecting efficacy of MTX
C830T
MS A2756G Association with MTX associated toxicity
MTRR A66G Association with MTX associated toxicity
Tabla 1
Resumen de genes y sus SNP que podrían tener posibles efectos clínicos sobre el MTX.

En conjunto, la eficacia y la toxicidad del MTX pueden seguir asociadas a los marcadores genéticos en los pacientes. Por lo tanto, aunque este sigue siendo un tema controvertido, es razonable creer que la farmacogenética puede ser capaz de predecir quién está en riesgo de efectos adversos asociados a MTX y puede ayudar a maximizar la relación beneficio-riesgo de MTX.

5. Los efectos secundarios de MTX

La toxicidad limitante de la dosis de MTX incluye principalmente hepatotoxicidad y nefrotoxicidad, pero a menudo se ha notificado mortalidad debido a neumonitis o infecciones secundarias .

Algunos expertos dividieron las complicaciones pulmonares asociadas a MTX en inflamatorias, infecciosas y linfoproliferativas . En opinión de los autores, todos los efectos secundarios relacionados con el MTX pueden clasificarse en estas tres categorías de acuerdo con los efectos farmacológicos del MTX.

Los efectos adversos mayores de MTX están relacionados con el antagonismo del folato y afectan principalmente a tejidos altamente proliferativos, como la médula ósea y la mucosa gastrointestinal . Dado el efecto inmunosupresión de la MTX, la pancitopenia fue una de las toxicidades graves más frecuentes del metotrexato . Mientras tanto, el riesgo de desarrollar un proceso infeccioso aumenta a lo largo del tratamiento , y la gravedad de la enfermedad infectada empeoraría, incluidas las infecciones bacterianas comunes, las erupciones de herpes zóster y las infecciones oportunistas. Según estudios previos, el riesgo es mayor que el de otros fármacos antirreumáticos no biológicos modificadores de la enfermedad (FAMES).

En segundo lugar, el MTX actúa como el hapten y es probable que reaccione directamente con los grupos nucleofílicos presentes en las proteínas, es decir, para combinarse con proteínas endógenas . Por lo tanto, los aductos de proteínas actúan como una señal antigénica para dirigir el brazo efector de la respuesta inmune . Las respuestas inmunitarias provocadas son, con mayor frecuencia, reacciones de tipo I (hipersensibilidad inmediata) y de tipo III (complejo inmunitario). La neumonitis por hipersensibilidad es la complicación más común, grave e impredecible, con una mortalidad de hasta casi el 25% .

Además, algunos estudios han demostrado que el uso a largo plazo de MTX puede provocar trastornos linfoproliferativos (DPL) tanto en sitios ganglionares como en sitios ganglionares adicionales, como la piel, los pulmones, la epifaringe, la glándula tiroides, la cavidad nasal, el bazo y los riñones, especialmente en pacientes con infección por VEB . La frecuencia notificada de VEB positivo en pacientes con DPL asociados a MTX es de 27-50%. Aunque el mecanismo de aparición no se comprende completamente, se cree que la combinación de la inmunodeficiencia y el efecto inmunosupresor de la MTX ha estado implicada en la patogénesis de las DPL asociadas a la MTX. La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó las DPL asociadas a MTX como neoplasias linfoides, ya sean enfermedades iatrogénicas o asociadas a inmunodeficiencia . Los pacientes con LPD asociados a MTX a menudo toman una remisión espontánea, que tiende a completarse principalmente en 4 semanas, después de la interrupción del tratamiento con MTX . Pero hay algunos informes que muestran que las neoplasias linfoides ocurren incluso después de dejar de usar MTX .

5.1. Los efectos de las Vías de administración

Generalmente, los efectos adversos de MTX dependen de la vía de administración. Los efectos secundarios gastrointestinales dependientes de la dosis son los efectos secundarios más frecuentes con MTX administrado por vía oral, ya que la administración oral es el método de administración más común . Más del 90% de MTX se excreta por el sistema renal; por lo tanto, la nefrotoxicidad asociada a MTX es común entre los pacientes que toman MTX. Afortunadamente, la resolución generalmente ocurre después de la interrupción del tratamiento y el tratamiento de rescate con dosis altas de corticosteroides . Por lo tanto, para lograr un tratamiento con menos efectos adversos, es necesaria la vía de administración y la dosis adecuadas de MTX. Durante el tratamiento, el seguimiento del estado general de los pacientes es importante.

Los efectos adversos de las inyecciones intravítreas de MTX ocurren solo dentro del ojo, incluyendo hiperemia, queratopatía, cataratas, iridociclitis, hemorragia vítrea, desprendimiento de retina, maculopatía y endoftalmitis .La división de dosis de MTX, en lugar de la administración intravenosa, es un nuevo intento de evitar los efectos secundarios asociados al MTX. El MTX se divide y se administra dos o tres veces a la semana para lograr una mayor biodisponibilidad y una mejor respuesta clínica , lo que nos proporciona un método novedoso de administración oral de MTX con menos efectos adversos.

5.2. ¿Es Más Seguro el MTX de Dosis Bajas?

En base a la observación de casos clínicos, los efectos adversos que pueden llevar a la interrupción de MTX son raros durante el tratamiento oftalmológico típico debido a la dosis más baja de MTX requerida . La aplicación del régimen de dosis bajas de MTX también se ha convertido en una de las principales terapias de una variedad de enfermedades mediadas por el sistema inmunitario debido a su eficacia y un perfil de seguridad aceptable, ya que la mayor parte de la toxicidad asociada a dosis bajas de MTX se ha descrito en informes de casos y series de casos relativamente pequeñas .

Sin embargo, aunque bien tolerado y en su mayoría reversible, incluso un régimen de dosis bajas de MTX puede producir toxicidad clínicamente significativa con tasas de mortalidad sustanciales (aproximadamente 25% según el estudio de cohortes de Kivity) . Los efectos adversos graves asociados a dosis bajas de MTX incluyen complicaciones importantes del sistema nervioso central , mucositis, compromiso pulmonar, hepatotoxicidad y mielosupresión.

5.3. ¿El MTX es Seguro para las Embarazadas y los fetos?

Como uno de los medicamentos liposolubles y de bajo peso molecular, el MTX podría transferirse fácilmente a través de la membrana placentaria durante el embarazo y afectar negativamente al feto . Además, la eliminación del MTX en los tejidos fetales puede tardar más tiempo .

Con respecto a la farmacogenética, las mutaciones causadas por MTX conducen a una disminución grave de la expresión de enzimas de folato y nucleobasa, que son críticas para la homeostasis celular . En la práctica, el MTX afectó la formación del blastocisto y causó características dismórficas y defectos neurológicos al principio del embarazo, lo que en algunos casos condujo a malformaciones . Se han observado múltiples anomalías congénitas después de tratamientos semanales con MTX a una dosis de 10 mg durante los primeros 3 meses de embarazo , incluso muerte fetal . Verberne et al. había revisado casos de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a MTX y demostró que algunas anomalías congénitas como microcefalia, craneosinostosis, tetralogía de Fallot, atresia de la válvula pulmonar, defectos de reducción de extremidades y sindactilia eran realmente parte del «síndrome de metotrexato fetal» . La administración de MTX en la infancia también puede causar manifestaciones como defectos visuales y síndrome de Smith–Magenis en pacientes con mutaciones específicas. Por lo tanto, se debe tener especial cuidado con las pacientes embarazadas y los niños en particular.

5.4. Factores de riesgo de Efectos Adversos asociados a MTX

Los factores de riesgo más comunes de efectos adversos inducidos por MTX son la edad avanzada (edad > 75 años) y la enfermedad subyacente, incluida la insuficiencia renal y/o hepática y la enfermedad pulmonar, especialmente en pacientes con hepatitis B crónica y diabetes mellitus . Los pacientes con antecedentes de consumo de alcohol podrían tener un mayor riesgo de fibrosis hepática y hepatotoxicidad causadas por la administración de MTX, con >100 g de consumo de alcohol por semana . Además, en estudios se ha descrito hipoalbuminemia preexistente y uso anterior de cualquiera de los FAMEs e inhibidores de la bomba de protones para aumentar la incidencia de efectos secundarios inducidos por MTX . Además, tomar medicamentos que pueden interactuar con el MTX al mismo tiempo también podría ser peligroso; estos medicamentos incluyen salicilatos, cotrimoxazol, cloranfenicol, sulfonamidas, ciclosporina y pirimetamina . Aunque no se ha encontrado un efecto protector significativo de la suplementación con folato sobre la toxicidad relacionada con MTX , la deficiencia de folato es otra razón de los efectos secundarios, según los casos clínicos . Heidari et al. se encontró que la administración de MTX elevó los niveles de ROS renales, disminuyó la capacidad antioxidante de los tejidos, aumentó la peroxidación de lípidos y agotó las reservas de glutatión renal. Sus datos de investigación indican que el MTX causó daño tisular y disfunción orgánica a través del estrés oxidativo. Por lo tanto, propusieron que los pacientes con defectos mitocondriales preexistentes podrían ser vulnerables a la lesión renal inducida por MTX .

El uso de dosis altas de MTX (HD-MTX) también es el factor de riesgo de efectos adversos. Es más probable que la fibrosis hepática inducida por MTX se vuelva morfológicamente evidente con dosis acumuladas altas, posiblemente superiores en gran medida a 3000 a 4000 mg ; y los efectos secundarios causados por el uso de omeprazol en el pasado se encontraron en pacientes de cáncer que recibían tratamiento con MTX HD .

La distribución de MTX in vivo también juega un papel en los efectos secundarios relacionados con el MTX. Como el MTX tiende a acumularse en el compartimento extravascular, los pacientes con derrame pleural, ascitis y edema masivo deben tener precaución adicional, debido al riesgo de toxicidad por reabsorción de líquido extravascular .

Otro factor de riesgo digno de mención es la radiación UV. Se ha informado de un fenómeno de recuperación UV, también conocido como reactivación UV asociada a MTX . Es la reactividad de las áreas quemadas por el sol dentro de los 3 a 10 días posteriores al tratamiento con MTX . Según Adams y asociados, este fenómeno podría deberse a la respuesta inmunitaria por la inflamación inducida por quemaduras solares incontroladas liberada por el MTX . Los pacientes que anteriormente sufrieron quemaduras solares merecen un seguimiento más detallado cuando se necesita metotrexato.

5.5. ¿Es Necesaria la Suplementación con Folato para los Pacientes Oftálmicos?

Para prevenir los efectos secundarios asociados al MTX, es común tomar folato en la clínica . Sin embargo, no existe una pauta consistente y basada en la evidencia para la suplementación con folato en pacientes oftálmicos.

El folato y el ácido fólico desempeñan un papel importante en la síntesis de novo de purinas y timidilato, que son necesarios para la replicación y reparación del ADN . Funk y asociados encontraron una reducción significativa de las concentraciones de folato circulante en el 47% de los pacientes que recibieron tratamiento con MTX . Los pacientes tratados con dosis altas de MTX (HD-MTX) recibieron suplementos de folato de rutina para reducir los efectos secundarios asociados con HD-MTX . Después de una revisión sistemática de la literatura sobre el tratamiento con MTX-HD y la suplementación con folato, Van der Beek et al. se encontró una menor incidencia de efectos adversos relacionados con MTX en regímenes con dosis acumuladas más altas y administración más temprana de suplementos de folato, en estudios de dosis de MTX de HD similares. También se está estudiando la administración de suplementos de folato a pacientes con dosis bajas de metotrexato. Ortiz et al. había demostrado el efecto protector de la suplementación con folato mediante la realización de una revisión Cochrane que incluyó a más de 600 pacientes que tomaban dosis bajas de MTX. Hasta ahora, se había demostrado que la suplementación con folato previene y mejora los efectos asociados al MTX, incluidos los efectos secundarios gastrointestinales, respiratorios y neurológicos . Mori et al. respaldó el efecto protector al demostrar que los pacientes tratados con dosis bajas de MTX sin suplementos de folato se asociaron significativamente con el desarrollo de mielosupresión y pancitopenia .

Sin embargo , el estudio preliminar de Arabelovic y asociados mostró un aumento significativo de la dosis de MTX necesaria, ya que los productos de cereales enriquecidos con ácido fólico se implementaron completamente en los Estados Unidos y Canadá . Esto nos transmitió un mensaje de que una alta dosis de suplementos de folato podría influir en la eficacia del MTX.

Al-Dabagh et al. se encontró que la reducción de la eficacia del MTX no se puede ignorar, mientras que la suplementación con folato sí produjo una reducción significativa de los efectos adversos asociados . Salim et al. declaró la influencia decreciente entre el efecto antiinflamatorio de MTX y la suplementación con folato, mediante la realización de un ensayo clínico doble ciego . Chladek et al. había llevado a cabo un estudio abierto, cruzado de dos vías, en apoyo del dictamen anterior . Además, debido a la distribución desigual de ácido fólico y MTX en órganos y tejidos , la interrupción del MTX es más común para algunos efectos secundarios asociados al MTX en la clínica oftálmica , en lugar de dosis más altas de suplementos de folato.

No hay estudios oftálmicos que demuestren los efectos protectores de la suplementación con ácido fólico. Por lo tanto , aunque la suplementación con folato se usa ampliamente entre los pacientes tratados con dosis bajas de MTX , la necesidad y la dosificación estandarizada de la suplementación con folato en pacientes específicos, así como la interacción entre MTX y folato, aún justifican estudios adicionales.

6. Discusión

El metotrexato, como uno de los agentes inmunosupresores farmacológicos alternativos ahorradores de esteroides, se está volviendo cada vez más popular como tratamiento preferido en varias afecciones autoinmunes que requieren inmunosupresión a largo plazo . Las dosis bajas de MTX tienen propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras al aumentar los niveles de adenosina intracelular y extracelular, que es la base del tratamiento oftálmico con MTX. La administración estandarizada y recomendada del tratamiento oftálmico con MTX es una vez a la semana, comenzando con una dosis de 7.5 mg y escalando cada 4 a 8 semanas hasta 25-30 mg / semana cuando sea necesario . En pacientes con respuesta insuficiente a MTX solo, se añadió ciclosporina con o sin azatioprina .

Para evitar efectos secundarios, dosis divididas de administración de MTX y suplementos de folato se están utilizando gradualmente en la clínica oftálmica. La prescripción de suplementos de folato de 5 a 10 mg tiene un papel importante en la seguridad del MTX , pero la dosis más alta se aplica menos, incluso con dosis más altas de MTX . La suplementación profiláctica con folato no es necesaria en la mayoría de los pacientes . También hay investigación para transmitir que 0.una dosis de 5 ml/100 g o superior de aceite de pescado es tan eficaz como el ácido folínico en el potencial terapéutico para prevenir la pérdida ósea durante la quimioterapia con MTX . Para algunos efectos adversos resistentes y/o mortales, la interrupción del MTX funcionará al instante.

Con el aumento del uso a largo plazo de MTX, es importante controlar los resultados de los análisis de sangre de los pacientes, incluidas la rutina sanguínea y las funciones hepática y renal. Como la pancitopenia puede ser una manifestación tardía, la elevación de la urea, la creatinina, las aminotransferasas y la albúmina, así como las alteraciones de los electrolitos, pueden provocar efectos secundarios hepáticos y renales asociados a la MTX . El nivel plasmático de MTX no es un predictor fiable de acontecimientos adversos en el tratamiento con MTX . Por el contrario, los niveles de folato circulante y la distribución del poliglutamato de folato cambian sensiblemente con la exposición al MTX y el suministro de folato exógeno y podrían utilizarse como biomarcador de la eficacia del MTX . Debe tenerse en cuenta que, como los eritrocitos tienen una semivida de aproximadamente 120 días, los resultados de los análisis de sangre pueden reflejar el estado previo y posterior al tratamiento, que deben analizarse cuidadosamente .

Se han realizado numerosos estudios para demostrar que el MTX puede utilizarse como tratamiento de primera línea bien tolerado, seguro y eficaz. Por lo tanto, la administración de MTX no debe seguir siendo estigmatizada como un «medicamento contra el cáncer», ni debe ser desalentada debido a los efectos adversos asociados. Por el contrario, la indicación y las vías de administración están a punto de ampliarse gradualmente.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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