Frontiers in Physiology

Inledning

litteraturen består av motstridiga fynd om samtidig användning av klopidogrel och protonpumpshämmare (PPI). En kombination av antiplatelet läkemedel används för behandling av akut koronarsyndrom (dvs aspirin och tienopyridiner) och för sekundär förebyggande av ytterligare kardiovaskulära (CV) händelser (Yusuf et al., 2001). Det är väl dokumenterat att dubbel trombocytbehandling följs av möjliga biverkningar, såsom högre risk för gastrointestinal (GI) blödning som ökar både dödlighet och ischemiska komplikationer (Nikolsky et al., 2009; Disney et al., 2011). För att minska risken för GI-blödning hos patienter med riskfaktorer rekommenderas PPI starkt av American College of Cardiology, American College of Gastroenterology och American Heart Association (Bhatt et al., 2008; Abraham et al., 2010; Disney et al., 2011). In vitro-fynd antydde att PPI minskar trombocytaggregationshämmande effekten av klopidogrel (Gilard et al., 2008), följt av flera kliniska studier med motstridiga resultat (Pezalla et al., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; O ’ Donoghue et al., 2009; Rassen et al., 2009; Bhatt et al., 2010; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Hudzik et al., 2010; Kreutz et al., 2010; Ray et al., 2010; van Boxel et al., 2010; Zairis et al., 2010; Burkard et al., 2012; Mo et al., 2015; Sherwood et al., 2015). En högre risk för CV-resultat hittades i flera studier, systematiska granskningar och metaanalyser hos patienter med klopidogrel på PPI-behandling. I allmänhet, när observationsstudier inkluderades, beskrevs en positiv förening. Å andra sidan, när benägenhetsmatchade grupper jämfördes försvann skillnaden mellan grupperna (Rassen et al., 2009; Kwok och Loke, 2010; Valkhoff et al., 2011; Chen et al., 2012; Mo et al., 2015). Därför är det uppenbart att en exakt undersökning är avgörande för att förstå den potentiella CV-risken för samtidig administrering av klopidogrel och PPI.

material och metoder

litteratursökning

en systematisk granskning av studier utfördes i enlighet med de föredragna Rapporteringsposterna för Systematic Reviews and Meta-analysis (PRISMA) uttalande (Moher et al., 2015). Efter att ha utvecklat vår kliniska fråga och översatt den till en väldefinierad systematisk granskningsfråga baserad på PICO-formatet (patienter, interventioner, komparatorer och resultat) utfördes en manuell sökning av medicinska databaser, inklusive PubMed (MEDLINE), Embase och Cochrane Central Register of Controlled Trials, för mänskliga observationer med följande PICO-format: p: patienter på klopidogrel; i: patienter behandlade med PPI; C: patienter utan PPI-behandling; o: kardiovaskulär risk. Två oberoende utredare (AD och ERB) visade separat titlarna och abstrakten för berättigade studier publicerade från början till 30 December 2016. Flödesschemat för denna process visas i Figur 1. Efter att ha sökt i international prospective register for systematic reviews (PROSPERO) för pågående eller slutförda metaanalyser om de undersökta effekterna av PPI, registrerade vi vår nuvarande metaanalys på PROSPERO under nr. CRD42017054316.

figur 1

Figur 1. Flödesschema för studieval och inkludering. CV, kardiovaskulär; MACE, större negativ hjärthändelse; MI, hjärtinfarkt; PPI, protonpumpshämmare; x, fullständiga artiklar var inte tillgängliga av några lämpliga källor.

studieval

inklusionskriterier: (1) randomiserade eller observationsstudier (kohort-och fallkontrollstudier) utförda antingen retro – eller prospektiv; (2) Endast vuxna patienter (över 18 år); (3) patienter som får klopidogrel-behandling; (4) bör jämföra PPI-tagare (omeprazol, pantoprazol, esomeprazol, lansoprazol och / rabeprazol; alla doser) och icke-PPI-tagare; (5) vi involverade endast studier som angav exakt patientnummer i de föredragna grupperna (totalt antal patienter, patienter som fick klopidogrel och PPI, resultatnummer); (6) mänskliga studier; (7) studier bör visa data för antingen ett eller flera av följande resultat: (1) större biverkning (MACE): sammansatt av hjärt-och icke-hjärtdöd, icke-dödlig hjärtinfarkt, målkärlsvikt; (2) hjärtinfarkt (MI): hjärtinfarkt eller ny, definitiv större koronarografisk defekt; (3) CV-död: endast CV-död. Studier publicerade på engelska valdes ut. Dubbletter eliminerades manuellt från analysen. Meningsskiljaktigheter löstes genom att konsultera en liten utskott av tre forskare (PeH, JB, och Baccarat).

datautvinning

numeriska och textade data extraherades från de kvalificerade artiklarna enligt följande: författare, publiceringsår, studietyp, studiens slutpunkter, antal patienter i studien, i PPI och i icke-PPI-behandlingsgrupper och antal patienter som fick klopidogrel. Vi samlade också det angivna generiska namnet på PPI och patientnummer om det anges. För studieegenskaper samlade vi in numeriska och textade data enligt följande: Land/region, genomsnittlig uppföljning, antal manliga patienter, medelålder och medelkroppsmassindex, andra läkemedel (angiotensinkonverterande enzymhämmare, angiotensinreceptorblockerare, statin), hjärt-och cerebrovaskulär historia (MI, perkutan koronarintervention, stroke) och CV – riskfaktorer (hypertoni, diabetes mellitus, dyslipidemi, rökning) i icke-PPI–och PPI-grupperna (kompletterande tabeller 1a-D).

risk för förspänning

Newcastle-Ottawa kvalitetsbedömningsskala (Wells et al., 2013) har redigerats till vår studiedesign och användes för att bedöma kvaliteten på observationsstudier och post-hoc-analyser av randomiserade kontrollerade studier (RCT) (för ytterligare detaljer se kompletterande Material, kompletterande figur 7B). Vi använde Cochrane risk för biasverktyg (Higgins et al., 2011) för kvalitetsbedömning av RCT (kompletterande figur 7A).

statistisk analys

Vi beräknade riskkvot / relativ risk (RR) och 95% konfidensintervall (CI) för CV-händelser (MACE, MI och CV-död). Som sekundära analyser beräknade vi sammanslagna riskförhållanden och 95% ki för de justerade händelserna för alla tre huvudresultaten (kompletterande siffror 4-6). Heterogenitet mellan studier testades med I2-statistiken, där I2 är andelen total variation som kan hänföras till variabilitet mellan studier. I2 heterogenitet tolkades enligt Cochrane Handbook for Systematic Reviews and Interventions rekommendation: 0-40% : kanske inte är viktigt; 30-60% : kan representera måttlig heterogenitet; 50-90% : kan representera väsentlig heterogenitet; 75-100%: betydande heterogenitet (Higgins och Green, 2011). Fasta eller slumpmässiga effekter modeller användes för jämförelse mellan de två grupperna (klopidogrel ensam eller klopidogrel plus PPI), baserat på graden av heterogenitet, eller baserat på metodologiska faktorer såsom skillnad mellan studiedesign eller tillämpad PPI, inte homogen patientpopulation etc. Vi uppskattade effekten av uppföljning och ålder på risken för de tre stora resultaten genom att utföra slumpmässiga effekter meta-regression uttryckt som standardfel och 95% CI. P-värden för < 0.05 för relativa risker och standardfel och p-värden för < 0,10 för heterogenitet betraktades som indikatorer på betydelse. Vi uppskattade publicerings bias genom en visuell inspektion av tratt tomter (figurerna 5A–C). Den statistiska analysen utfördes av en utbildad biostatistiker (TL). Alla analyser utfördes med programvaran Review Manager (RevMan), Version 5.3 (Köpenhamn: the Nordic Cochrane Centre, Cochrane Collaboration, 2014).

resultat

studieval

Studieegenskaper

tabell 1

tabell 1. Studie egenskaper.

antalet involverade patienter var 156 823. Totalt fick 63 756 PPI plus klopidogrel-behandling (från 18 till 6 843) och 99 910 (från 20 till 17 949) ingick i enbart klopidogrel-gruppen. Risken för MACE bestämdes utifrån data från 127 695 patienter, MI-risken bedömdes på grundval av data från 82 330 patienter och risken för CV-död utvärderades baserat på data från 53 905 patienter. PPI: erna som användes i studierna var esomeprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol och lansoprazol, men i denna metaanalys som en undergruppsanalys drog vi bara slutsatser om resultaten för omeprazol, esomeprazol och pantoprazol på grund av det låga antalet studier som skiljer data för olika PPI: er.

allvarlig biverkning av hjärtat

figur 2

Figur 2. Forrest-tomter som representerar den uppskattade risken för övergripande större biverkningar av hjärtat (A) och vid specifika protonpumpshämmare (B) CI, konfidensintervall; PPI, protonpumpshämmare; RCT, randomiserade kontrollerade studier.

kardiovaskulär död

figur 3

Figur 3. Forrest-plot som representerar den uppskattade risken för kardiovaskulär död. CI, konfidensintervall; PPI, protonpumpshämmare; RCT, randomiserade kontrollerade studier.

hjärtinfarkt

figur 4

Figur 4. Forrest-tomter som representerar den uppskattade risken för Total hjärtinfarkt (A) och vid applicering av omeprazol som protonpumpshämmare (B) CI, konfidensintervall; PPI, protonpumpshämmare; RCT, randomiserade kontrollerade studier.

risk för Bias inom studier

Publiceringsbias

trattdiagram konstruerades för varje resultat och visade symmetri vid visuell inspektion, vilket tyder på att publiceringsbias inte var stor och det var osannolikt att ändra slutsatser (figurerna 5A–C).

figur 5

Figur 5. Tratt tomter för studier i större negativa hjärthändelser (A), i kardiovaskulär död (B) och i hjärtinfarkt (C) grupper.

diskussion

en möjlig interaktion mellan klopidogrel och PPI kom fram efter att en observationsstudie hade utförts 2006, som fann klopidogrelaktivitet på blodplättar minskade hos patienter som fick PPI-behandling (Gilard et al., 2006). Senare testades denna potentiella interaktion i den randomiserade kontrollerade OCLA-studien (Omeprazole CLopidogrel Aspirin), Där omeprazol signifikant minskade effekten av klopidogrel på in vitro-trombocytaktivering (Gilard et al., 2008).

klopidogrel, ett tienopyridinderivat, hämmar trombocytaggregation genom irreversibel hämning av ADP / P2Y12-receptorn på ytan av blodplättar, och eftersom det är ett prodrug kräver det en tvåstegs oxidativ biotransformation intrahepatiskt, medierad huvudsakligen av cytokrom P450-isoenzymer. För det första bildar cytokrom P450-isoenzymerna CYP1A2, CYP2B6 och CYP2C19 2-oxo-klopidogrel, som sedan oxideras av CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9 och CYP3A4 till den aktiva metaboliten av klopidogrel, där CYP2C19 är det viktigaste isoenzymet. Den aktiva metaboliten binder sedan irreversibelt till trombocytadenosindifosfatreceptor P2Y12 (Hulot et al., 2006; Disney et al., 2011; Tantry et al., 2011), vilket förhindrar trombocytaggregation. Detta är associerat med defosforyleringen av det intraplatelet vasodilatorstimulerade fosfoproteinet. Vasodilatorstimulerad fosfoproteinfosforylering ger ett index för att utvärdera trombocytreaktivitet mot klopidogrel (Ward och Kearns, 2013). Resultaten om mekanismer som ligger bakom clopidogrel-resistens är motsägelsefulla; dessa mekanismer kan relatera till heterogenitet i klopidogrelmetabolism. CYP2C19-aktivitet kan ha en djupgående effekt på omvandlingen av klopidogrel till dess aktiva metabolit (Hulot et al., 2006).

alla PPI metaboliseras i stor utsträckning till inaktiva metaboliter huvudsakligen via CYP2C19 och CYP3A4 i levern. Rabeprazol använder dessa enzymer minst och omvandlas mestadels till dess tioeteranalog icke-enzymatiskt. Styrkan och specificiteten hos fem individuella PPI (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol) med avseende på deras hämmande effekter på aktiviteterna hos fyra stora humana CYP-enzymer (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4) har studerats av Li et al (Li et al., 2004). Lansoprazol var den mest potenta hämmaren av CYP2C19-enzymet in vitro, följt av omeprazol och esomeprazol. Pantoprazol visade den lägsta potentialen för CYP2C19, men det var minst dubbelt så potent en hämmare som andra PPI mot CYP2C9 och CYP3A4. Som metabolit av rabeprazol var rabeprazoltioeter en stark och konkurrenskraftig hämmare av CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6. Det har föreslagits att rabeprazol har signifikant mindre läkemedelsinteraktioner än andra PPI, och huvudorsaken påstås vara dess icke-enzymkatalyserade nedbrytning, men resultaten av Li et al tyder på att omeprazol och rabeprazol har liknande affinitet till CYP3A4 (Li et al., 2004; Ogawa och Echizen, 2010). Den potentiella interaktionsmekanismen ligger i det faktum att både klopidogrel och PPI i varierande grad metaboliseras av samma cytokrom P450-enzym (CYP2C19). PPI har potential att konkurrenskraftigt hämma metabolismen av klopidogrel till dess aktiva metabolit, vilket leder till reducerade cirkulerande koncentrationer av den aktiva föreningen (Disney et al., 2011).

data om interaktioner mellan klopidogrel och PPI är fortfarande oklara trots de många In vitro-och in vivo-studierna om ämnet. In vitro-studierna har visat att effekten av klopidogrel minskar med samtidig användning av klopidogrel och PPI (Gilard et al., 2008), och därför kommer risken för CV-händelser att höjas. Flera möjliga orsaksfaktorer kan ligga bakom detta fenomen. En av dem är den anslutna biotransformationsvägen för klopidogrel och PPI, eller de möjliga skillnaderna i genetisk polymorfism hos dessa enzymer (Hulot et al., 2006). Det finns flera studier, mestadels observationsstudier, vars resultat överensstämmer med dessa in vitro-resultat, vilket visar en förhöjd risk för CV-biverkningar hos patienter med kombinerad klopidogrel-och PPI-behandling (Pezalla et al., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; Kreutz et al., 2010). Det bör dock noteras att profylaktiska PPI är mer sannolikt förskrivna till patienter med högre risk för CV-händelser (Disney et al., 2011).

det finns stor oenighet mellan de olika kliniska studierna som inte visar någon ökad risk för CV-resultat (O ’ Donoghue et al., 2009; Rassen et al., 2009; Bhatt et al., 2010; Ray et al., 2010; Zairis et al., 2010). Vidare fann några studier ingen skillnad i den möjliga ofördelaktiga effekten av PPI-läkemedel som orsakade utökad hämning av CYP2C19 (O ’ Donoghue et al., 2009; Zairis et al., 2010). I flera fall använde författarna multivariabla justeringar för kovariater att standardisera eftersom effekten av möjliga faktorer (såsom ålder, komorbiditeter och sammedicinering) kunde ändra resultaten (Rassen et al., 2009; Valkhoff et al., 2011). I en väl utformad fallkontrollstudie jämfördes ett aktuellt resultat av PPI plus klopidogrel-gruppen med resultaten för patienter på nuvarande klopidogrel plus tidigare PPI-behandling. Sambandet mellan PPI-Terapi och återfall av MI har försvunnit vilket tyder på att uppkomsten av återkommande MI är ett resultat av en kvarvarande förvirring (Valkhoff et al., 2011).

baserat på ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus dokument (Abraham et al., 2010) för att minska risken för GI-blödning rekommenderas PPI bland patienter med tidigare övre GI-blödning eller med flera riskfaktorer (t. ex., avancerad ålder, samtidig användning av warfarin, steroid eller NSAID eller H. pylori-infektion) för GI-blödning som kräver trombocythämmande behandling. Patienter med akut koronarsyndrom och tidigare övre GI-blödning har betydande CV-risk, så dubbel trombocythämmande behandling med samtidig användning av en PPI kan ge optimal balans mellan risk och nytta. Den riskreduktion som uppnås genom samtidig PPI kan uppväga eventuell minskning av CV-effekten av trombocythämmande behandling på grund av en läkemedelsinteraktion. Rutinmässig användning av syraundertryckande läkemedel rekommenderas inte för patienter med lägre risk för övre GI-blödning, som har mycket mindre potential att dra nytta av profylaktisk behandling. Kliniska beslut om samtidig användning av PPI och tienopyridiner måste baseras på om potentialen för nytta uppväger risken för skada, med tanke på både CV-och GI-komplikationer. Dessutom enligt European Cardiology Society 2017 riktlinje (Ibanez et al., 2018) för hantering av akut hjärtinfarkt hos patienter med ST-segmenthöjning rekommenderas en PPI i kombination med dubbel trombocytbehandling (i/B-rekommendation) hos patienter med hög risk för GI-blödning. Baserat på de senaste riktlinjerna för European Society of Cardiology/European Association for Cardio-Thoracic Surgery (Neumann et al., 2018) vid myokardiell revaskularisering bör alla ansträngningar göras såsom rutinmässig användning av PPI för att undvika blödning hos patienter efter perkutan koronarintervention som kräver oral antikoagulation och dubbel trombocytbehandling. Dessa uttalanden har stödts av flera studier som visade att risken för övre GI-blödning kan minskas hos patienter med klopigodrel vid samtidig PPI-behandling. Förekomsten av GI–blödning var 0,2-1,2% (Bhatt et al., 2010), 0-2% (Chitose et al., 2012), 0,4–1,8% (Mo et al., 2015) i PPI respektive icke-PPI-grupper.

i denna metaanalys var vårt mål att fokusera på denna avvikelse och hitta en möjlig lösning. Våra kombinerade data från alla involverade studier visade att närvaron av MACE och MI är signifikant högre i PPI plus clopidogrel-patientpopulationen, ett resultat som överensstämmer med resultat från tidigare observationsstudier (Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Hudzik et al., 2010; van Boxel et al., 2010). Men för att minska graden av heterogenitet genom att skapa undergrupper baserade på studiedesign fann vi också att denna tidigare erfarna riskhöjning och heterogenitet kommer att försvinna som i andra studier (Kwok och Loke, 2010). Detta resultat liknar tidigare metaanalyser, där en högre CV-risk hittades bland observationsstudier utan någon skillnad mellan klopidogrel plus PPI-gruppen och no PPI-gruppen i RCT (Chen et al., 2012). I tidigare metaanalyser av Mo et al. (2015) och Chen et al. (2013), data som endast samlats in från RCT visade ingen korrelation mellan samtidig klopidogrel och PPI-Terapi och förhöjd CV-risk. En undersökning av resultaten, heterogeniteten och risken för bias av studierna som är involverade i vår metaanalys pekar på den låga kvaliteten på observationsstudier, vars resultat är motsatta de för RCT-studier, vilket visar att resultaten från RCT-studier inte visar någon förbättring av CV-risker på grund av PPI.

även om vår metaanalys har visat att det inte finns någon koppling mellan CV-riskhöjning och PPI-användning, kan vår analys ha begränsningar. En är att i de 22 studierna som ingår hade befolkningen tidigare haft CV-sjukdomar, hade redan genomgått perkutan koronarintervention eller hade fått dubbel trombocythämmande behandling, vilket innebär att befolkningen som undersöks kan ha haft svåra tillstånd. I denna metaanalys analyserade vi inte effekten av dessa eller andra komorbiditeter eller utvärderade deras tillstånd, men det är möjligt att den skadliga effekten av PPI kan vara annorlunda hos patienter som behöver primär eller sekundär CV-förebyggande. Även om vi utförde sekundära analyser på justerade händelser är slutsatserna från dessa analyser begränsade på grund av otillräcklig tillgänglighet av dessa värden i alla studier, som alla var observationella, och de tillämpade kovariaterna var olika bland dem. Studierna publicerade och tillgängliga i databaserna gav dåliga beskrivningar av andra riskfaktorer (såsom komorbiditeter, sammedicinering, rökning, fetma etc.), vilket hindrar oss från att lämna en sammanfattning eller slutsats i det avseendet. Den andra begränsningen av vår studie är den betydande heterogeniteten bland studierna, som kan härröra från flera faktorer, såsom skillnader i studiedesign. I observationsstudier eller i post-hoc-analyser av RCT, grupperna tilldelades inte slumpmässigt. Det var vanligtvis läkarnas beslut, så det ledde sannolikt till en snedvridning av resultaten. Därför bör risk för bias inom studier också belysas. Även om den öppna designen kan ha en mindre framträdande effekt på hårda CV-resultat, bör brist på bländande nämnas, även i RCT. Dessutom kan ofullständig uppföljning och inte noggrant tillämpad objektiv utvärdering av konstaterandet av läkemedelsexponeringar medföra ytterligare risk för partiskhet. Bias är inneboende i observationsstudier, undergruppsanalysen av RCT och observationsstudier som ger avvikande resultat stöder detta uttalande. Och det finns ett problem med definitionen av MACE, som inte är standard i litteraturen, även om det oftast används för att uttrycka CV-risken för PPI plus klopidogrel.

vårt mål var att dra slutsatser från data för en stor patientpopulation; vi inkluderade därför så många observationsstudier som inklusionskriterierna tillåts trots deras begränsningar. Patienter valdes från olika etniska grupper, de representerar således världsbefolkningen. Med några år sedan tidigare metaanalyser publicerades om ämnet (den sista studien i dessa metaanalyser har publicerats 2014) (Mo et al., 2015; Sherwood et al., 2015; Serbin et al., 2016), och med nya studier som genomförts sedan dess, uppmanades vi att utföra denna systematiska sökning och metaanalys för att omvärdera riskerna.

slutsats

vår metaanalys har visat att det inte finns några definitiva bevis för någon signifikant samband mellan CV-riskhöjning och PPI hos patienter på klopidogrel-behandling, baserat på RCT. Således finns inga definitiva bevis för en effekt på dödligheten. Ur denna synvinkel verkar den tidigare FDA-vägledningen att använda gynnsamma eller icke-gynnsamma läkemedelskombinationer inte vara relevant nu baserat på både tidigare studier (t.ex. COGENT, TRITON-TIMI) och våra egna analyser. Men med hänsyn till bias bör denna metaanalys tolkas med försiktighet, och att genomföra ytterligare RCT skulle vara fördelaktigt. Eftersom PPI-inducerad riskreduktion klart överväger den möjliga negativa CV-risken hos patienter med hög risk för gastrointestinal blödning, bör en kombination av klopidogrel och PPI rekommenderas.

Författarbidrag

alla författare var inblandade i studiedesignen och redigerade, läste och godkände det slutliga manuskriptet. Under studien utförde AD och EB litteratursökningen och extraherade data från de berörda studierna. KM, AM, ZS och DP kontrollerade de berörda studierna för inkluderings-och uteslutningskriterier. PEH, JB, och Bahnhof bildade ett utskott för att besluta om tvistefrågor. AD, LC, HA och ZG bedömde riskerna för bias i de involverade studierna. AD och p Usbi skapade de riskrelaterade siffrorna. TL utförde den statistiska analysen och skapade skogs-och trattplotfigurerna. AD, är, och p Kazakh utarbetade manuskriptet. Alla författare godkände det slutliga utkastet. P usbi och bidrar lika till denna artikel.

finansiering

denna studie stöddes av en ekonomisk utveckling och Innovation Operative Programme Grant (GINOP 2.3.2-15-2016-00048 för att förbättra Intelligent Specialiseringsbidrag (EFOP-3.6.1-16-2016-00022 till P U. S. H.) Vid det nationella forsknings -, utvecklings-och Innovationskontoret och-17-3-I. nytt nationellt Excellensprogram, ministeriet för mänsklig kapacitet (PTE/46539/2017 Till KM).

intressekonflikt uttalande

författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

kompletterande Material

förkortningar

CV, kardiovaskulär; GI, gastrointestinal; MACE, större biverkning hjärthändelse; MI, hjärtinfarkt; PPI, protonpumpshämmare; RCT, randomiserad kontrollerad studie; rr, riskförhållande/relativ risk

Abraham, ns, Hlatky, ma, Antman, em, Bhatt, dl, Bjorkman, DJ, Clark, C. B., et al. (2010). ACCF / ACG/AHA 2010 expert consensus dokument om samtidig användning av protonpumpshämmare och tienopyridiner: en fokuserad uppdatering av ACCF/ACG / AHA 2008 expert consensus dokument om att minska gastrointestinala risker för trombocythämmande behandling och NSAID-användning: en rapport från American College of Cardiology Foundation task Force on Expert Consensus Documents. Cirkulation 122, 2619-2633. doi: 10.1161 / CIR.0b013e318202f701

PubMed Abstrakt / CrossRef fulltext / Google Scholar

Evanchan, J., Donnally, Mr, Binkley, P. och Mazzaferri, E. (2010). Återfall av akut hjärtinfarkt hos patienter som släpps ut på klopidogrel och en protonpumpshämmare efter stentplacering för akut hjärtinfarkt. Clin. Cardiol. 33, 168–171. doi: 10.1002 / clc.20721

PubMed Abstract | CrossRef fulltext/Google Scholar

Rassen, J. A., Choudhry, N. K., Avorn, J., och Schneeweiss, S. (2009). Kardiovaskulära resultat och dödlighet hos patienter som använder klopidogrel med protonpumpshämmare efter perkutan koronarintervention eller akut koronarsyndrom. Cirkulation 120, 2322-2329. doi: 10.1161 / circulationaha.109.873497

CrossRef fulltext / Google Scholar

Lämna en kommentar