En genomgång av kliniska tillämpningar och biverkningar av metotrexat i oftalmologi

Abstrakt

metotrexat (MTX) är en folatanalog som ofta används mot en rad sjukdomar inklusive maligniteter och autoimmuna störningar. Dess höga effektivitet-prisförhållande vann också omfattande tillämpning inom oftalmologi. Å andra sidan, även om MTX har en utmärkt farmakologisk effekt, är MTX-associerade biverkningar vid klinisk användning, som varierar från patient till patient, icke-lagliga. Det finns ingen jämförelsevis systematisk granskning av MTX-associerade biverkningar och dess riskfaktorer. Denna översyn syftade till att avslöja nya kliniska tillvägagångssätt för MTX och dess negativa effekter för att ge en referens för oftalmiska forskare i klinisk tillämpning av MTX.

1. Introduktion

metotrexat (MTX) är en antifolatmetabolit som hämmar DNA-syntes, reparation och cellreplikation. Det användes först som en av de väsentliga behandlingarna av pediatrisk leukemi . Enligt tidigare studier har MTX också använts för att behandla reumatoid artrit (RA) och psoriasis som antiinflammatoriskt och immunmodulerande medel , eftersom MTX inte bara kunde optimera effekten av biologiska sjukdomsmodifierande antirheumatiska läkemedel (DMARD) utan också göra de terapeutiska målen via lägre doser jämfört med andra konventionella syntetiska DMARD . Figur 1 visar vägen för folat i DNA-syntes, den cellulära vägen för MTX och hur MTX fungerar inuti cellen. Medan omedelbar och lågdos MTX används för att behandla icke-maligna och immunmedierade störningar, används högdos MTX (HD-MTX, mer än 500 mg/m2/vecka) i stor utsträckning för att behandla maligniteter. Hittills är HD-MTX (med eller utan strålbehandling) fortfarande ryggraden i de flesta moderna kemoterapiregimer , liksom förebyggande av systemisk/centrala nervsystemet (CNS) lymfomåterfall i en dos av 3 g/m2 per vecka .

Figur 1
den cellulära vägen för folat och MTX. Dietary folate enters the cells through RFC1, as well as MTX. In low-dose MTX treatment, MTX inhibits enzymes of the folate pathway. Ultimately, MTX leads to an increase in intracellular adenosine level, which would cause anti-inflammatory effects. RFC-1 = reduced folate carrier 1; ABC family = adenosine triphosphate-binding cassette (ABC) family; DHF = dihydrofolate; THF = tetrahydrofolate; GGH = γ-glutamyl hydrolase; FPG = folylpolyglutamate synthase; MTX-PG = methotrexate polyglutamate; DHFR = dihydrofolate reductase; MTHFR = methylene tetrahydrofolate reductase; AICAR = aminoimidazol karboxamid ribonukleotid; ATIC = AICAR transformylas.

MTX har också använts i stor utsträckning i oftalmiska sjukdomar, systemiskt och lokalt. Nyligen publicerade artiklar ägnar mer uppmärksamhet åt nya kliniska tillämpningar, administreringsvägar och nyupptäckta biverkningar, som är fokus för denna översyn.

2. Kliniska tillämpningar inom oftalmologi

som ett av de kända kortikosteroidsparande medlen har MTX använts i stor utsträckning vid behandling av främre, mellanliggande, bakre eller pan-uveit; sklerit; och okulär slemhinna pemfigoid, såväl som avancerad proliferativ diabetisk retinopati . Efterföljande undersökningar visar emellertid att MTX fungerar med en signifikant skillnad i effektivitetsbetyg genom anatomisk placering av inflammation , med behandlingsframgång som oftast uppnås hos patienter med främre uveit och sklerit . Vid behandling av icke-infektiös intraokulär inflammation är oral och intravenös de vanligaste vägarna med ett vanligt dosintervall på 7, 5 mg till 25 mg per vecka. Den typiska observerade dosen var 12 , 5 mg/vecka, vilket ligger inom intervallet MTX med låg dos. Mediantiden för att uppnå framgången med behandlingen, definierad som kontroll av inflammation med förmågan att avsmalna kortikosteroider till 10 mg eller mindre dagligen, varierar från 4, 5 månader till 9 månader för MTX .

Intravitreal MTX-injektion, med eller utan systemisk kemoterapi och strålbehandling, har redan använts för att behandla primära intraokulära lymfompatienter . Enligt Larkin et al. , intravitreal MTX-injektion kan uppnå remission hos en andel patienter med primärt intraokulärt lymfom. Det som är särskilt anmärkningsvärt är att även om MTX har en långsam effekt, när den användes för att behandla intraokulärt lymfom via intravitreal injektion, förlängde den lokal remission av okulär sjukdom även med en aggressivt växande tumör . Därför har det tagits som ett relativt förstahandsval för behandling av återkommande intraokulärt lymfom , även om behandlingen för primärt intraokulärt lymfom saknar fast motivering på grund av den begränsade retrospektiva och prospektiva fallserien . Lokal behandling via intraokulär injektion ger en konsekvent terapeutisk MTX-koncentration för att minska de systemiska MTX-associerade biverkningarna . Därför är intraokulär MTX-injektion värt att försöka, särskilt för ensidiga okulära sjukdomar.

3. Nya metoder för tillämpningar av MTX

3.1. MTX används mot epitelial Nedväxt

tidigare studier har redan visat säkerhet för intravitreal MTX . Det har använts för att behandla intraokulärt lymfom och proliferativ vitreoretinopati på grund av dess antiproliferativa egenskaper . Det finns en ny användning av intravitreal MTX för återkommande epitelial nedväxt som inte behandlades med kirurgiska och medicinska metoder. Lambert et al. administrerad intravitreal MTX till patienter med eldfast proliferativt membran efter kataraktkirurgi, medan membranskal och endolaserbehandling misslyckades. Injektionen av MTX administrerades ensam, baserat på tidigare protokoll och den antagna halveringstiden för läkemedel i glasögonhålan. Efter 12 injektioner totalt fanns det ingen membranåterfall. Detta fall tyder på att intravitreal MTX spelar en roll vid behandling mot epitelial nedväxt.

3.2. MTX används i konventionella Terapiresistenta sjukdomar

generellt har den antivaskulära endoteltillväxtfaktorn (anti-VEGF) terapi dramatiskt förbättrat prognosen för neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration (nAMD). Det finns dock fortfarande vissa patienter som förblir eldfasta mot anti-VEGF-terapi, som kallas behandlingsresistent nAMD. Eftersom det finns bevis för att MTX har effekter för att avbryta angiogeneskaskaden på olika nivåer , Kurup et al. erbjuds intravitreal MTX till patienter som brytade mot standard anti-VEGF-behandling . Även om det var en off-label användning, förbättrades patienternas synskärpa vid uppföljningsbesök, medan Oftalmiska avbildningsundersökningar visade signifikant minskat cystoid makulärt ödem. Således kan patienter som är eldfasta mot traditionell anti-VEGF-behandling dra nytta av intravitreal injektion av MTX.

detta tillvägagångssätt är inte ensamt. Khalil et al. hade 400 occurg/0,1 ml MTX intravitreal injektion en gång per månad administrerad till 20 vuxna Behcets sjukdom (BD) patienter som lider av BD-associerad okulär inflammation med bakre segmentinvolvering. Deras resultat visar att intravitreal MTX förbättrar synskärpa, minskar manifestationer av bakre segment associerade med Behcets sjukdom och möjliggör reduktion av kortikosteroider och immunsuppressiva läkemedel . Dessa resultat stödde också Taylor och medarbetare som genomförde studier på 15 patienter med ensidig uveit och/eller cystoid makulärt ödem . Deras kliniska prövningar tyder på att intravitreal MTX kan hjälpa patienter med uveitassocierad bakre segmentinvolvering att återfå normal anatomisk struktur och sedan tillåta minskning av immunsuppressiv behandling.

4. Farmakogenetiken för MTX

med molekylär sekvensering och hög genomströmningsteknik kan nu ett stort antal genetiska polymorfier detekteras exakt och snabbt . Forskare ägnar mer uppmärksamhet åt farmakogenetik, studien av genetiska polymorfismer i läkemedelsmetaboliserande enzymer och översättningen av ärftliga skillnader till skillnader i läkemedelseffekter . Generna som kodar för transport av proteiner och metaboliserande enzymer för MTX är också kända för att ha funktionellt signifikanta SNP. SNP: erna kan påverka effekten av MTX och har föreslagits som potentiella riskfaktorer för förbättrad MTX-toxicitet, även i lågdosregimer, baserat på tidigare undersökningar .

forskningen om farmakogenetik för MTX kan delas in i genetiska polymorfier som påverkar MTX-transport och SNP: er som påverkar enzymer i MTX: s cellulära väg .

När MTX har tagits in i cellen genom en aktiv transport som förmedlas av den reducerade folatbäraren 1 (RFC1). Förlusten av rfc1-genuttryck kan leda till effekter av upptag och intracellulära nivåer av MTX. En G80A SNP av RFC1 föreslogs att göra en minskande eller ökande effekt på intracellulär nivå av MTX. Därför bör ett signifikant samband mellan Rfc1 SNP och MTX-toxicitet övervägas. Chango et al. ange att dessa SNP: er starkt påverkar de totala MTX-associerade biverkningarna genom att resultera i förändrad cellulär MTX-koncentration, men utan påverkan på MTX-effekten . Vissa forskare hävdar dock att dessa SNP inte har någon bestämd effekt . Således är det fortfarande kontroversiellt om SNP: er av RFC1 påverkar transporten av MTX. Dessutom studerades P-glykoprotein, en membrantransportör som påverkar dispositionen och biotillgängligheten för MTX. SNP av ABCB1, inklusive C3435T SNP och C1236T SNP, tros ha effekter på uttrycket av P-glykoprotein . Gervasini et al. spekulera C1236T SNP av ABCB1 påverkar de administrerade doserna av MTX och förekomsten av hematologisk toxicitet . Men precis som G80A SNP finns det tvister om påverkan av dessa SNP, eftersom olika studier hade olika resultat .

metaboliserande enzymer analyserades också, med tanke på transportörernas kritiska roll vid disposition av MTX och dess aktiva produkter, liksom folatmetabolismen. MTX-farmakogenetik fokuserade mest på SNPs i MTHFR-genen. Den aktuella studien visar att genetiska polymorfier i folatmetabolismen och i MTX-transportörer påverkar toxiciteten men inte effekten av lågdos MTX-behandling hos patienter med autoimmuna sjukdomar . Till exempel är C677T och A1298C kända i MTHFR-genen för att resultera i en lägre enzymaktivitet . Windsor och associates rapporterade att MTHFR A1298C och C677T var associerade med MTX-relaterad nefrotoxicitet och anemi . Dessa SNP kan vara associerade med minskad aktivitet av metylentetrahydrofolatreduktas, förhöjda plasmahomocysteinnivåer och förändrad fördelning av folat . Således var patienter med denna genotyp mer sårbara för potentiell MTX-inducerad toxicitet eftersom dessa reaktioner ovan kan leda till långsammare folatmetabolism och långsammare cellreparation . Weisman et al. används univariat logistisk regression för att avslöja att MTHFR C677T ökar också förekomsten av biverkningar i centrala nervsystemet, manifesteras som huvudvärk och letargi . I alla fall, Lambrecht et al. hävdade att MTHFR C667T inte var en prediktiv faktor för toxicitet . Berkani et al. hittade ingen koppling mellan A1298C polymorfism och MTX-toxicitet . Intressant, Grabar et al. hävdade att patienterna med MTHFR 1298c-genotyp har en lägre risk för MTX-toxicitet än bärarna av MTHFR 1298a-allel .

hittills fortsätter studien av farmakogenetik av MTX. Ett ökande antal SNP har visat sig vara möjligen associerade med effekten och toxiciteten hos MTX. De nyupptäckta genotyperna inkluderar c347g i ATIC och 5′-UTR 28-BP repeat och 3′-UTR 6-bp deletion i TYMS, vilket kan påverka både effekt och toxicitet hos MTX; på liknande sätt är faktorer som kan påverka MTX-associerad toxicitet till exempel A2756G i MS och a66g i MTRR . Generna och deras SNP: er som kan associeras med effekterna och biverkningarna av MTX sammanfattas i Tabell 1. Växande bevis tyder på att en enda genetisk faktor är osannolikt att tillräckligt förutsäga effekten och toxiciteten hos MTX vid polygen sjukdom, såsom RA och autoimmun associerad okulär sjukdom. Med tanke på effekten av MTX i flera metaboliska vägar skulle ett komplex av multipla riskgenotypundersökningar hjälpa till att förutsäga effekten av MTX och att identifiera patienter som kan ha negativa effekter från MTX-administrering.

Gene SNP(s) Possible clinical effects
Transporting proteins RFC1 G80A Increasing/decreasing intracellular MTX level
ABC family ABCB1 C3435T Affecting efficacy of MTX
C1236T Affecting the distribution of MTX and incidence of hematological toxicity
ABCC1 rs246240S Association with MTX related toxicity
rs3784862
ABCC2 A2412G Leading to accumulation of MTX to nephrotoxic levels
G1249A Association with MTX related gastrointestinal toxicity
G1058A Association with MTX related hepatotoxicity
ABCC4 C934A Association with MTX related hematological toxicity
metaboliserande enzymer MTHFR C677T påverkar toxiciteten men inte effekten genom att resultera i en lägre enzymaktivitet; association with related nephrotoxicity, anemia, and neurologic side effects
A1298C
ATIC C347G Affecting efficacy and toxicity of MTX
TYMS 5′-UTR 28-bp repeat Affecting efficacy and toxicity of MTX
3′-UTR 6-bp deletion Affecting efficacy of MTX.
GGH C452T Affecting efficacy of MTX
C401T
DHFR T721A Affecting efficacy of MTX
C830T
MS A2756G Association with MTX associated toxicity
MTRR A66G Association with MTX associated toxicity
Tabell 1
sammanfattning av gener och deras SNP som kan ha möjliga kliniska effekter mot MTX.

sammantaget kan effekten och toxiciteten hos MTX förbli associerad med de genetiska markörerna hos patienterna. Därför, även om detta fortfarande är ett kontroversiellt ämne, är det rimligt att tro att farmakogenetik kanske kan förutsäga vem som riskerar MTX-associerade biverkningar och kan hjälpa till att maximera nytta-riskförhållandet för MTX.

5. Biverkningarna av MTX

den dosbegränsande toxiciteten hos MTX innefattar huvudsakligen hepatotoxicitet och nefrotoxicitet , men mortalitet har ofta rapporterats på grund av antingen pneumonit eller sekundära infektioner .

Vissa experter delade MTX-associerade lungkomplikationer i inflammatoriska, infektiösa och lymfoproliferativa . Enligt författarnas uppfattning kan alla MTX-relaterade biverkningar klassificeras i dessa tre kategorier enligt de farmakologiska effekterna av MTX.

större biverkningar för MTX är relaterade till folatantagonismen och påverkar främst mycket proliferativa vävnader såsom benmärg och gastrointestinal slemhinna . Med tanke på immunsuppressionseffekten av MTX var pancytopeni en av de vanligaste allvarliga toxiciteterna för metotrexat . Samtidigt ökar risken för att utveckla en smittsam process under hela behandlingen, och svårighetsgraden av den infekterade sjukdomen skulle förvärras , inklusive vanliga bakterieinfektioner, herpes zosterutbrott och opportunistiska infektioner. Enligt tidigare studier är risken större än med andra sjukdomsmodifierande antirheumatiska icke-biologiska läkemedel (DMARDs).

För det andra fungerar MTX som hapten och kommer sannolikt att reagera direkt med nukleofila grupper närvarande i proteiner, dvs att kombinera med endogent protein . Proteinaddukterna fungerar således som en antigen signal för att rikta effektorarmen i immunsvaret . De provocerade immunsvaren är oftast typ i (omedelbar överkänslighet) och typ III (immunkomplex) reaktioner . Överkänslighet pneumonit är den vanligaste, allvarliga och oförutsägbara komplikationen, med en dödlighet på upp till nästan 25% .dessutom har några studier visat att långvarig MTX-användning kan leda till lymfoproliferativa störningar (LPD) i både nodala ställen och extra nodala ställen, såsom hud, lungor, epifarynx, sköldkörtel, näshålighet, mjälte och njurar, särskilt för patienter som är positiva för EBV-infektion . Den rapporterade frekvensen av EBV-positiv hos MTX-associerade lpds-patienter är 27% -50%. Även om startmekanismen inte är fullständigt förstådd antas det att kombinationen av immunbrist och den immunsuppressiva effekten av MTX har varit inblandad i patogenesen av MTX-associerade LPD. Världshälsoorganisationen (WHO) har klassificerat MTX-associerade LPD: er som lymfoida neoplasmer, oavsett om de är iatrogena eller immunbristrelaterade sjukdomar . MTX-associerade LPD: er tar ofta en spontan remission, som tenderar att slutföra mestadels inom 4 veckor, efter avbrytande av MTX . Men det finns några rapporter som visar att lymfoida neoplasmer uppträder även efter att ha slutat använda MTX .

5.1. Effekterna av administreringsvägar

generellt beror biverkningarna av MTX på administreringsvägen. Dosberoende gastrointestinala biverkningar är de vanligaste biverkningarna med oralt administrerad MTX, eftersom oral administrering är den vanligaste leveransmetoden . Mer än 90% av MTX utsöndras av njursystemet; således är MTX-associerad nefrotoxicitet vanlig bland patienter som tar MTX. Lyckligtvis inträffar upplösningen vanligtvis efter avslutad behandling och räddningsbehandling med högdos kortikosteroider . För att uppnå behandling med mindre biverkningar är därför lämplig administreringsväg och dos av MTX nödvändig. Under behandlingen är övervakning av patienternas allmänna tillstånd viktigt.

biverkningar av intravitreala injektioner av MTX förekommer endast i ögat, inklusive hyperemi, keratopati, katarakt, iridocyklitis, glasblödning, retinalavlossning, makulopati och endoftalmit .

Splitting doser av MTX, snarare än intravenös administrering, är ett nytt försök att undvika MTX-associerade biverkningar. MTX delas upp och ges två eller tre gånger på en vecka för att uppnå högre biotillgänglighet och bättre kliniskt svar , vilket ger oss en ny metod för oral administrering av MTX med mindre biverkningar.

5.2. Är lågdos MTX säkrare?

baserat på klinisk fallobservation är biverkningar som kan leda till avbrytande av MTX sällsynta under den typiska oftalmologiska behandlingen på grund av den lägre dosen av MTX som krävs . Tillämpningen av MTX-regimen med låg dos har också blivit en av de viktigaste terapierna för en mängd immunmedierade sjukdomar på grund av dess effektivitet och en acceptabel säkerhetsprofil, eftersom de flesta MTX-associerade toxiciteterna med låg dos har beskrivits i fallrapporter och relativt små fallserier .

men även om väl tolererad och mestadels reversibel, kan även en lågdosregim av MTX resultera i kliniskt signifikant toxicitet med betydande dödsfall (cirka 25% enligt Kivitys kohortstudie) . De lågdos MTX-associerade allvarliga biverkningarna inkluderar stora komplikationer i centrala nervsystemet , mukosit, lunginvolvering, hepatotoxicitet och myelosuppression.

5.3. Är MTX säkert för gravida och foster?

som ett av de lipidlösliga och lågmolekylära läkemedlen kan MTX lätt överföras över placentalmembranet under graviditeten och påverka fostret negativt . Dessutom kan MTX ta längre tid för eliminering i fostervävnader .

När det gäller farmakogenetik leder mutationer orsakade av MTX till allvarlig minskning av uttrycket av folat-och nukleobasenzymer, vilka är kritiska för cellulär homeostas . I praktiken påverkade MTX bildandet av blastocysten och orsakade dysmorfa egenskaper och neurologiska defekter i tidig graviditet, vilket i vissa fall ledde till missbildningar . Flera medfödda avvikelser har observerats efter veckovisa MTX-behandlingar i en dos på 10 mg under de första 3 månaderna av graviditeten , till och med fosterdöd . Verberne et al. hade granskat fall av medfödda anomalier efter exponering för MTX i utero och visat att vissa medfödda anomalier såsom mikrocefali, kraniosynostos, Fallots tetrad, lungventilatresi, defekter i extremiteterna och syndaktyli var verkligen en del av ”fetalt metotrexatsyndrom” . Administrering av MTX i barndomen kan också orsaka manifestationer inklusive synfel och Smith–Magenis syndrom bland patienter med specifika mutationer. Därför bör särskild försiktighet vidtas med gravida patienter och barn i synnerhet.

5.4. Riskfaktorerna för MTX-associerade biverkningar

de vanligaste riskfakta för MTX-inducerade biverkningar är avancerad ålder (ålder > 75 år) och underliggande sjukdom inklusive njur-och/eller leverinsufficiens och lungsjukdom, särskilt patienter med kronisk hepatit B och diabetes mellitus . Patienter med en historia av alkoholintag kan ha en större risk för leverfibros och levertoxicitet orsakad av MTX-administrering, med >100 g alkoholkonsumtion per vecka . Dessutom har redan existerande hypoalbuminemi och tidigare användning av någon av DMARDs och protonpumpshämmare beskrivits i studier för att öka förekomsten av MTX-inducerade biverkningar . Dessutom kan läkemedel som kan interagera med MTX samtidigt också vara farliga; dessa läkemedel inkluderar salicylater, cotrimoxazol, kloramfenikol, sulfonamider, cyklosporin och pyrimetamin . Även om ingen signifikant skyddande effekt av folattillskott på MTX-relaterad toxicitet har hittats, är folatbristen en annan orsak till biverkningarna, baserat på kliniska fall . Heidari et al. fann att MTX-administrering förhöjda njur-ROS-nivåer, minskad vävnadsantioxidantkapacitet, ökad lipidperoxidation och utarmade njurglutationbutiker. Deras forskningsdata indikerar att MTX orsakade vävnadsskador och organdysfunktion genom oxidativ stress. Därför föreslog de att patienter med redan existerande mitokondriella defekter kan vara sårbara för MTX-inducerad njurskada .

användningen av högdos MTX (HD-MTX) är också riskfaktorn för biverkningar. MTX-inducerad leverfibros är mer sannolikt att bli morfologiskt uppenbar med höga kumulativa doser, eventuellt till stor del överstigande 3000 till 4000 mg ; och biverkningarna orsakade av omeprazolanvändning tidigare hittades hos cancerpatienter som fick HD-MTX-behandling .

fördelningen av MTX in vivo spelar också en roll i MTX-relaterade biverkningar. Eftersom MTX tenderar att ackumuleras i det extravaskulära facket, bör patienter med pleural effusion, ascites och massivt ödem få extra försiktighet på grund av risken för toxicitet från reabsorption av extravaskulär vätska .

en annan anmärkningsvärd riskfaktor är UV. UV-återkallningsfenomen, även känt som MTX-associerad UV-reaktivering, har rapporterats . Det är reaktivitet av solbränningsområden inom 3 till 10 dagar efter behandlingen med MTX . Enligt Adams och associates kan detta fenomen bero på immunsvaret genom okontrollerad solbränningsinducerad inflammation som frigörs av MTX . Patienter som tidigare drabbats av solbränna förtjänar mer detaljerad övervakning när metotrexat behövs.

5,5. Är folattillskott nödvändigt för oftalmiska patienter?

för att förhindra MTX-associerade biverkningar är det vanligt att ta folat i kliniken . Det finns emellertid ingen konsekvent och evidensbaserad riktlinje för folattillskott hos Oftalmiska patienter.

folat och folsyra spelar betydande roller i de novo-syntesen av puriner och tymidylat, vilka krävs för DNA-replikation och reparation . Funk och associates fann en signifikant minskning av cirkulerande folatkoncentrationer hos 47% av patienterna som fick MTX-behandling . Patienter som behandlades med högdos MTX (HD-MTX) fick rutinmässig folattillskott för att minska HD-MTX-associerade biverkningar . Efter en systematisk litteraturöversikt av HD-MTX-Terapi och folattillskott, Van der Beek et al. fann lägre förekomst av MTX-associerade biverkningar i regimer med högre kumulativa doser och tidigare administrering av folattillskott, i liknande HD-MTX-doseringsstudier. Folattillskott hos patienter med lågdos metotrexat studeras också. Ortiz et al. hade visat den skyddande effekten av folattillskott genom att genomföra en Cochrane-granskning inklusive mer än 600 patienter som tog lågdos MTX. Hittills har folattillskott visat sig förebygga och förbättra MTX-associerade effekter inklusive gastrointestinala, respiratoriska och neurologiska biverkningar . Mori et al. stödde den skyddande effekten genom att visa att patienter som behandlades med lågdos MTX utan folattillskott var signifikant associerade med utvecklingen av myelosuppression och pancytopeni .

Arabelovic och associates preliminära studie visade emellertid en signifikant ökning av MTX-dosen som behövdes, eftersom folsyraförstärkningsberikade spannmålsprodukter implementerades fullt ut i USA och Kanada . Detta förmedlade ett meddelande till oss att hög dos folattillskott kan påverka effekten av MTX.

Al-Dabagh et al. fann att minskningen av effekten av MTX inte kan ignoreras medan folattillskott gjorde en signifikant minskning av associerade biverkningar . Salim et al. förklarade det minskande inflytandet mellan den antiinflammatoriska effekten av MTX och folattillskott genom att genomföra en dubbelblind klinisk prövning . Chladek et al. hade genomfört en öppen, tvåvägs crossover-studie som stödde yttrandet ovan . Dessutom , på grund av den ojämna fördelningen av folsyra och MTX i organ och vävnader , är MTX-avbrott vanligare för vissa MTX-associerade biverkningar i oftalmisk klinik, snarare än högre dosering av folattillskott.

det finns inga Oftalmiska studier för att visa de skyddande effekterna av folsyratillskott. Således , även om folattillskott används i stor utsträckning bland patienter som behandlas med lågdos MTX , nödvändigheten och standardiserad dosering av folattillskott hos specifika patienter, liksom MTX-folatinteraktionen, motiverar fortfarande ytterligare studier.

6. Diskussion

metotrexat, som ett av de alternativa farmakologiska steroidsparande immunsuppressiva medlen, blir mer och mer populärt som den föredragna behandlingen vid flera autoimmuna tillstånd som kräver långvarig immunsuppression . Lågdos MTX har antiinflammatoriska och immunmodulerande egenskaper genom att öka nivåerna av intracellulärt och extracellulärt adenosin , vilket är grunden för oftalmisk MTX-behandling. Den standardiserade och rekommenderade administreringen av oftalmisk MTX-behandling är en gång i veckan, börjar med en dos av 7.5 mg och eskalerar var 4 till 8 veckor upp till 25-30 mg/vecka vid behov . Hos patienter med otillräckligt svar på enbart MTX tillsattes cyklosporin med eller utan azatioprin .

för att undvika biverkningar används delade doser av MTX-administrering och folattillskott gradvis i oftalmisk klinik. Recept på 5 till 10 mg folattillskott har en betydande roll i MTX-säkerheten , men den högre dosen appliceras mindre, även med högre dos MTX . Profylaktisk folattillskott är inte nödvändigt hos de flesta patienter . Det finns också forskning för att förmedla att 0.5 ml/100 g eller högre dosering av fiskolja är lika effektiv som folinsyra i terapeutisk potential för att förhindra benförlust under MTX-kemoterapi . För vissa resistenta och/eller dödliga biverkningar kommer avbrytandet av MTX att fungera omedelbart.

med den ökande långsiktiga användningen av MTX är det viktigt att övervaka patienternas blodundersökningsresultat, inklusive blodrutin och lever-och njurfunktioner. Eftersom pancytopeni kan vara en sen manifestation kan förhöjning av urea, kreatinin, aminotransferaser och albumin samt elektrolytstörningar leda till MTX-associerade lever-och njurbiverkningar . Plasma MTX-nivå är inte en tillförlitlig prediktor för biverkningar i MTX-terapi . Tvärtom förändras cirkulerande folatnivåer och folatpolyglutamatfördelning känsligt med MTX-exponering och exogen folattillförsel och kan användas som en biomarkör för MTX-effekt . Det bör noteras att eftersom erytrocyter har en halveringstid på cirka 120 dagar, kan resultaten av blodundersökningar återspegla både förbehandling och efterbehandlingsstatus, som måste analyseras noggrant .

många studier hade genomförts för att bevisa att MTX kunde användas som en väl tolererad, säker och effektiv förstahandsbehandling. Därför bör MTX-administrationen inte fortsätta att stigmatiseras som ett” cancerläkemedel ” eller avskräckas på grund av associerade biverkningar. Däremot är indikationen och administreringsvägarna på väg att gradvis breddas.

intressekonflikter

författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.

Lämna en kommentar