frontiere în fiziologie

Introducere

literatura de specialitate conține constatări contradictorii privind utilizarea concomitentă a clopidogrelului și a inhibitorilor pompei de protoni (IPP). O combinație de medicamente antiplachetare este utilizată pentru tratamentul sindromului coronarian acut (adică aspirina și tienopiridinele) și pentru prevenirea secundară a altor evenimente cardiovasculare (CV) (Yusuf și colab., 2001). Este bine documentat faptul că terapia dublă antiplachetară este urmată de posibile efecte secundare, cum ar fi un risc mai mare de sângerare gastrointestinală (GI), crescând atât mortalitatea, cât și complicațiile ischemice (Nikolsky și colab., 2009; Disney și colab., 2011). Pentru a reduce riscul de sângerare GI la pacienții cu factori de risc, IPP sunt puternic recomandate de Colegiul American de Cardiologie, Colegiul American de Gastroenterologie și American Heart Association (Bhatt și colab., 2008; Abraham și colab., 2010; Disney și colab., 2011). Rezultatele in vitro au sugerat că IPP reduc efectul antiplachetar al clopidogrelului (Gilard și colab., 2008), urmate de mai multe studii clinice cu rezultate contradictorii (Pezalla și colab., 2008; Ho și colab., 2009; Juurlink și colab., 2009; O ‘ Donoghue și colab., 2009; Rassen și colab., 2009; Bhatt și colab., 2010; Charlot și colab., 2010; Gupta și colab., 2010; Hudzik și colab., 2010; Kreutz și colab., 2010; Ray și colab., 2010; van Boxel și colab., 2010; Zairis și colab., 2010; Burkard și colab., 2012; Mo și colab., 2015; Sherwood și colab., 2015). Un risc mai mare pentru rezultatele CV a fost constatat în mai multe studii, analize sistematice și meta-analize la pacienții cu clopidogrel în tratament cu IPP. În general, ori de câte ori au fost incluse studii observaționale, a fost descrisă o asociere pozitivă. Pe de altă parte, ori de câte ori au fost comparate grupuri cu înclinație, diferența dintre grupuri a dispărut (Rassen și colab., 2009; Kwok și Loke, 2010; Valkhoff și colab., 2011; Chen și colab., 2012; Mo și colab., 2015). Prin urmare, este clar că o investigație precisă este crucială pentru înțelegerea riscului potențial de CV al administrării concomitente de clopidogrel și IPP.

materiale și metode

căutare Literatură

o revizuire sistematică a studiilor a fost efectuată în conformitate cu elementele de raportare preferate pentru recenzii sistematice și Meta-analiză (PRISMA) declarație (Moher și colab., 2015). După dezvoltarea întrebării noastre clinice și traducerea acesteia într-o întrebare de revizuire sistematică bine definită bazată pe formatul PICO (pacienți, intervenții, comparatori și rezultate), a fost efectuată o căutare manuală a bazelor de date medicale, inclusiv PubMed (MEDLINE), Embase și registrul central Cochrane al studiilor controlate, pentru observații umane folosind următorul format PICO: p: pacienți tratați cu clopidogrel; I: pacienți tratați cu IPP; C: pacienți fără tratament IPP; O: risc cardiovascular. Doi investigatori independenți (AD și ERB) au analizat separat titlurile și rezumatele pentru studiile eligibile publicate de la început până la 30 decembrie 2016. Diagrama pentru acest proces este prezentată în Figura 1. După ce am căutat în registrul prospectiv internațional pentru analize sistematice (PROSPERO) pentru meta-analize în curs sau finalizate privind efectele examinate ale IPP, am înregistrat meta-analiza noastră actuală pe PROSPERO sub nr. CRD42017054316.

figura 1

Figura 1. Diagramă pentru selectarea și includerea studiului. CV, cardiovasculare; MACE, eveniment cardiac advers major; im, infarct miocardic; IPP, inhibitor al pompei de protoni; x, articolele complete nu au fost disponibile din surse adecvate.

selecția studiului

criterii de includere: (1) studii randomizate sau observaționale (studii de cohortă și studii de caz-control) efectuate fie retroactiv, fie prospectiv; (2) numai pacienții adulți (peste 18 ani); (3) pacienții cărora li se administrează tratament cu clopidogrel; (4) trebuie să compare factorii IPP (omeprazol, pantoprazol, esomeprazol, lansoprazol și rabeprazol; toate dozele) și cei care nu iau IPP; (5) Am implicat doar studii care au indicat numărul exact al pacienților din grupurile preferate (numărul total de pacienți, pacienți cărora li s-a administrat clopidogrel și IPP, numărul de rezultate); (6) studii la om; (7) studiile ar trebui să prezinte date pentru unul sau mai multe dintre următoarele rezultate: (1) eveniment cardiac advers major (MACE): compus din moarte cardiacă și non-cardiacă, infarct miocardic non-fatal, insuficiență vasculară țintă; (2) infarct miocardic (im): infarct miocardic sau defect coronarografic major nou, definitiv; (3) deces CV: numai deces CV. Au fost selectate studii publicate în limba engleză. Duplicatele au fost eliminate manual din analiză. Dezacordurile au fost soluționate prin consultarea unui mic comitet format din trei cercetători (PeH, JB și UNIVCV).

extragerea datelor

datele numerice și textate au fost extrase din articolele eligibile după cum urmează: autorul, Anul publicării, tipul studiului, obiectivele studiului, numărul de pacienți din studiu, în grupurile de tratament IPP și non-IPP și numărul de pacienți cărora li s-a administrat clopidogrel. De asemenea, am colectat numele generic specificat al PPI și numărul pacientului, dacă este indicat. Pentru caracteristicile studiului am colectat date numerice și textate după cum urmează: țară/Regiune, urmărirea medie, numărul de pacienți de sex masculin, vârsta medie și indicele de masă corporală medie, alte medicamente (inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, blocant al receptorilor angiotensinei, statină), antecedente cardio-și cerebrovasculare (im, intervenție coronariană percutanată, accident vascular cerebral) și factori de risc CV (hipertensiune arterială, diabet zaharat, dislipidemie, fumat) în grupurile non – IPP și PPI (tabele suplimentare 1a-D).

riscul de părtinire

scala de evaluare a calității Newcastle–Ottawa (Wells și colab., 2013) a fost editat la proiectarea studiului nostru și a fost utilizat pentru a evalua calitatea studiilor observaționale și a analizelor post-hoc ale studiilor controlate randomizate (RCT) (pentru detalii suplimentare, a se vedea materialul suplimentar, figura suplimentară 7B). Am folosit instrumentul Cochrane risk of bias (Higgins și colab., 2011) pentru evaluarea calității TSR (figura suplimentară 7A).

analiza statistică

am calculat raportul risc / risc relativ (RR) și intervalul de încredere 95% (IÎ) pentru evenimentele CV (MACE, IM și deces CV). Ca analize secundare, am calculat ratele de risc cumulate și IÎ 95% pentru evenimentele ajustate pentru toate cele trei rezultate majore (figurile suplimentare 4-6). Eterogenitatea între studii a fost testată cu statistica I2, unde I2 este proporția variației totale care poate fi atribuită variabilității între studii. I2 eterogenitatea a fost interpretată conform manualului Cochrane pentru revizuiri și intervenții sistematice recomandare: 0-40%: s-ar putea să nu fie importantă; 30-60%: poate reprezenta eterogenitate moderată; 50-90%: poate reprezenta eterogenitate substanțială; 75-100%: eterogenitate considerabilă (Higgins și Green, 2011). Au fost utilizate modele de efecte fixe sau aleatorii pentru compararea celor două grupuri (clopidogrel singur sau clopidogrel plus IPP), pe baza gradului de eterogenitate sau pe baza unor factori metodologici, cum ar fi diferența dintre proiectele studiului sau IPP aplicate, populația de pacienți neomogeni etc. Am estimat efectul urmăririi și vârstei asupra riscului celor trei rezultate majore prin efectuarea meta-regresiei efectelor aleatorii exprimate ca Eroare standard și IÎ 95%. Valorile P ale < 0.05 pentru riscuri relative și erori standard, iar valorile p < 0,10 pentru eterogenitate au fost considerate indicatori de semnificație. Am estimat părtinirea publicării printr–o inspecție vizuală a parcelelor de pâlnie (figurile 5A-C). Analiza statistică a fost efectuată de un biostatistician instruit (TL). Toate analizele au fost efectuate cu software-ul Review Manager (RevMan), versiunea 5.3 (Copenhaga: Centrul Nordic Cochrane, colaborarea Cochrane, 2014).

rezultate

selecția studiului

caracteristicile studiului

tabelul 1

Tabelul 1. Caracteristicile studiului.

numărul de pacienți implicați a fost de 156823. Un total de 63 756 au primit IPP plus tratament cu clopidogrel (variind de la 18 la 6 843), iar 99 910 (variind de la 20 la 17 949) au fost în grupul tratat numai cu clopidogrel. Riscul de MACE a fost determinat pe baza datelor de la 127.695 pacienți, riscul de IM a fost evaluat pe baza datelor de la 82.330 pacienți, iar riscul de deces CV a fost evaluat pe baza datelor de la 53.905 pacienți. IPP utilizate în studii au fost esomeprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol și lansoprazol, dar în această meta-analiză ca analiză de subgrup am tras doar concluzii cu privire la rezultatele pentru omeprazol, esomeprazol și pantoprazol datorită numărului redus de studii care separă datele pentru IPP diferite.

eveniment Cardiac advers Major

figura 2

Figura 2. Parcelele Forrest reprezentând riscul estimat al evenimentelor cardiace adverse majore globale (a) și în cazul administrării inhibitorilor specifici ai pompei de protoni (B) CI, interval de încredere; IPP, inhibitor al pompei de protoni; RCT, studii randomizate controlate.

moarte cardiovasculară

figura 3

Figura 3. Forrest complot reprezentând riscul estimat de deces cardiovascular. IÎ, interval de încredere; IPP, inhibitor al pompei de protoni; RCT, studii controlate randomizate.

infarct miocardic

figura 4

Figura 4. Parcelele Forrest reprezentând riscul estimat de infarct miocardic global (a) și în cazul aplicării omeprazolului ca inhibitor al pompei de protoni (B) CI, interval de încredere; IPP, inhibitor al pompei de protoni; RCT, studii randomizate controlate.

riscul de părtinire în cadrul studiilor

părtinire de publicare

au fost construite parcele de pâlnie pentru fiecare rezultat și au arătat simetrie la inspecția vizuală, sugerând că părtinirea de publicare nu a fost mare și este puțin probabil să modifice concluziile (figurile 5a–C).

Figura 5

Figura 5. Parcele de pâlnie pentru studii în evenimente cardiace adverse majore (a), în decese cardiovasculare (B) și în grupuri de infarct miocardic (C).

discuție

o posibilă interacțiune între clopidogrel și IPP a apărut în prim plan după efectuarea unui studiu observațional în 2006, care a constatat că activitatea clopidogrelului pe trombocite a fost diminuată la pacienții tratați cu IPP (Gilard et al., 2006). Ulterior, această interacțiune potențială a fost testată în studiul ocla controlat randomizat (Omeprazol CLopidogrel Aspirin), în care omeprazolul a scăzut semnificativ efectul clopidogrelului asupra activării plachetare in vitro (Gilard și colab., 2008).clopidogrelul, un derivat de tienopiridină, inhibă agregarea plachetară prin inhibarea ireversibilă a receptorului ADP/P2Y12 de pe suprafața trombocitelor și, fiind un promedicament, necesită o biotransformare oxidativă în două etape intrahepatic, mediată în principal de izoenzimele citocromului P450. Mai întâi, izoenzimele citocromului P450 CYP1A2, CYP2B6 și CYP2C19 formează 2-oxo-clopidogrel, care este apoi oxidat de CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9 și CYP3A4 la metabolitul activ al clopidogrelului, CYP2C19 fiind cea mai importantă izoenzimă. Metabolitul activ se leagă apoi ireversibil de receptorul plachetar de adenozin difosfat P2Y12 (Hulot și colab., 2006; Disney și colab., 2011; Tantry și colab., 2011), prevenind astfel agregarea plachetară. Acest lucru este asociat cu defosforilarea fosfoproteinei stimulate vasodilatator intraplachetar. Fosforilarea fosfoproteinelor stimulată de vasodilatator oferă un indice pentru evaluarea reactivității plachetare la clopidogrel (Ward și Kearns, 2013). Constatările privind mecanismele care stau la baza rezistenței la clopidogrel sunt contradictorii; aceste mecanisme se pot referi la eterogenitatea metabolizării clopidogrelului. Activitatea CYP2C19 poate avea un efect profund asupra conversiei clopidogrelului în metabolitul său activ (Hulot și colab., 2006).

toate IPP sunt metabolizate extensiv în metaboliți inactivi, în principal prin intermediul CYP2C19 și CYP3A4 în ficat. Rabeprazolul folosește cel mai puțin aceste enzime, fiind în mare parte convertit în analogul său tioether non-enzimatic. Potența și specificitatea a cinci IPP individuale (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol) în ceea ce privește efectele lor inhibitoare asupra activităților a patru enzime CYP umane majore (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A4) au fost studiate de Li și colab., 2004). Lansoprazolul a fost cel mai puternic inhibitor al enzimei CYP2C19 in vitro, urmat de omeprazol și esomeprazol. Pantoprazolul a prezentat cel mai mic potențial pentru CYP2C19, cu toate acestea a fost un inhibitor de cel puțin două ori mai puternic decât alți IPP față de CYP2C9 și CYP3A4. Ca metabolit al rabeprazolului, rabeprazolul tioether a fost un inhibitor puternic și competitiv al CYP2C9, CYP2C19 și CYP2D6. S-a sugerat că rabeprazolul are interacțiuni medicament-medicament semnificativ mai mici decât alte IPP, iar principalul motiv se pretinde a fi degradarea sa catalizată non-enzimatică, dar rezultatele Li și colab sugerează că omeprazolul și rabeprazolul au o afinitate similară cu CYP3A4 (Li și colab., 2004; Ogawa și Echizen, 2010). Mecanismul potențial de interacțiune constă în faptul că atât clopidogrelul, cât și IPP, în grade diferite, sunt metabolizate de aceeași enzimă a citocromului P450 (CYP2C19). IPP au potențialul de a inhiba competitiv metabolismul clopidogrelului la metabolitul său activ, ceea ce duce la concentrații circulante reduse ale compusului activ (Disney și colab., 2011).

datele privind interacțiunile dintre clopidogrel și IPP rămân neclare, în ciuda numeroaselor studii in vitro și in vivo pe această temă. Studiile in vitro au arătat că eficacitatea clopidogrelului scade odată cu utilizarea simultană a clopidogrelului și IPP (Gilard și colab., 2008) și, prin urmare, riscul evenimentelor CV va fi ridicat. Mai mulți factori cauzali posibili pot sta în spatele acestui fenomen. Una dintre ele este calea bio-transformațională conectată a clopidogrelului și IPP sau posibilele diferențe în polimorfismul genetic al acestor enzime (Hulot și colab., 2006). Există mai multe studii, mai ales cele observaționale, ale căror constatări sunt în concordanță cu aceste rezultate in vitro, arătând un risc crescut de efecte secundare CV la pacienții tratați cu clopidogrel combinat și PPI (Pezalla și colab., 2008; Ho și colab., 2009; Juurlink și colab., 2009; Kreutz și colab., 2010). Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că IPP profilactice sunt mai probabil prescrise pacienților cu un risc mai mare de evenimente CV (Disney și colab., 2011).

există un dezacord considerabil între diferitele studii clinice care nu arată un risc crescut de rezultate CV (O ‘ Donoghue și colab., 2009; Rassen și colab., 2009; Bhatt și colab., 2010; Ray și colab., 2010; Zairis și colab., 2010). Mai mult, câteva studii nu au găsit nicio diferență în posibilul efect dezavantajos al medicamentelor IPP care provoacă inhibarea extinsă a CYP2C19 (O ‘ Donoghue și colab., 2009; Zairis și colab., 2010). În mai multe cazuri, autorii au folosit ajustări multivariabile pentru covariabile pentru a standardiza, deoarece efectul posibililor factori (cum ar fi vârsta, comorbiditățile și co-medicația) ar putea modifica rezultatele (Rassen și colab., 2009; Valkhoff și colab., 2011). Într-un studiu de caz-control bine conceput, un rezultat actual al grupului IPP plus clopidogrel a fost comparat cu rezultatele pentru pacienții tratați cu clopidogrel curent plus terapie IPP anterioară. Asocierea dintre terapia PPI și recurența im a dispărut sugerând că apariția im recurentă este rezultatul unei confuzii reziduale (Valkhoff și colab., 2011).

pe baza documentului de consens al experților ACCF/ACG/AHA 2010 (Abraham și colab., 2010) pentru a reduce riscul de sângerare GI, IPP sunt recomandate în rândul pacienților cu antecedente de sângerare GI superioară sau cu factori de risc multipli (de ex., vârsta înaintată, utilizarea concomitentă de warfarină, steroizi sau AINS sau infecție cu H. pylori) pentru sângerarea GI care necesită terapie antiplachetară. Pacienții cu sindrom coronarian acut și sângerare GI superioară anterioară prezintă un risc CV substanțial, astfel încât terapia dublă antiplachetară cu utilizarea concomitentă a unui IPP poate oferi un echilibru optim între risc și beneficiu. Reducerea riscului obținută prin IPP concomitent poate depăși orice reducere potențială a eficacității CV a tratamentului antiplachetar din cauza unei interacțiuni medicament–medicament. Utilizarea de rutină a medicamentelor care suprimă acidul nu este recomandată pacienților cu risc mai mic de sângerare GI superioară, care au un potențial mult mai mic de a beneficia de terapia profilactică. Deciziile clinice privind utilizarea concomitentă a IPP și a tienopiridinelor trebuie să se bazeze pe faptul dacă potențialul de beneficiu depășește potențialul de rău, luând în considerare atât complicațiile CV, cât și cele GI. Mai mult, conform Ghidului societății europene de Cardiologie din 2017 (Ibanez și colab., 2018) pentru gestionarea infarctului miocardic acut la pacienții care prezintă o IPP de segment ST în asociere cu terapia dublă antiplachetară (recomandare I/B) la pacienții cu risc crescut de sângerare GI. Pe baza recentelor orientări ale Societății Europene de Cardiologie/Asociației Europene pentru chirurgie Cardio-toracică (Neumann și colab., 2018) privind revascularizarea miocardică trebuie depuse toate eforturile, cum ar fi utilizarea de rutină a IPP pentru a evita sângerarea la pacienți după intervenția coronariană percutanată care necesită anticoagulare orală și terapie dublă antiplachetară. Aceste afirmații au fost susținute de mai multe studii care au arătat că riscul de sângerare GI superioară poate fi redus la pacienții cu clopigodrel prin tratamentul concomitent cu IPP. Apariția sângerărilor GI a fost de 0,2-1,2% (Bhatt și colab., 2010), 0-2% (Chitose și colab., 2012), 0,4–1,8% (Mo și colab., 2015) în grupurile PPI vs.non-PPI, respectiv.

în această meta-analiză, scopul nostru a fost să ne concentrăm asupra acestei discrepanțe și să găsim o posibilă rezolvare. Datele noastre combinate din toate studiile implicate au arătat că prezența MACE și IM este semnificativ mai mare în populația de pacienți IPP plus clopidogrel, o constatare care este în concordanță cu rezultatele studiilor observaționale anterioare (Ho și colab., 2009; Juurlink și colab., 2009; Charlot și colab., 2010; Gupta și colab., 2010; Hudzik și colab., 2010; van Boxel și colab., 2010). Cu toate acestea, în reducerea gradului de eterogenitate prin crearea de subgrupuri bazate pe proiectarea studiului, am constatat, de asemenea, că această creștere a riscului și eterogenitate experimentată anterior vor dispărea ca și în alte studii (Kwok și Loke, 2010). Acest rezultat este similar cu cel al meta-analizelor anterioare, în care s-a constatat un risc CV mai mare în rândul studiilor observaționale, fără nicio diferență între grupul clopidogrel plus PPI și grupul NO PPI din RCT (Chen și colab., 2012). În meta-analizele anterioare ale lui Mo și colab. (2015) și Chen și colab. (2013), datele colectate numai din TCR nu au arătat nicio corelație între tratamentul simultan cu clopidogrel și IPP și riscul crescut de CV. O examinare a rezultatelor, a eterogenității și a riscului de părtinire a studiilor implicate în meta-analiza noastră indică calitatea scăzută a studiilor observaționale, ale căror rezultate sunt opuse celor ale studiilor RCT, toate dovedind o acceptare a rezultatelor studiilor RCT care nu arată nicio îmbunătățire a riscurilor CV datorate IPP.deși meta-analiza noastră a arătat că nu există nicio asociere între creșterea riscului CV și utilizarea IPP, analiza noastră ar putea avea limitări. Unul este că în cele 22 de studii incluse, populația a avut anterior boli CV, a suferit deja intervenție coronariană percutanată sau a primit terapie dublă antiplachetară, ceea ce înseamnă că populația examinată ar fi putut avea condiții severe. În această meta-analiză, nu am analizat efectul acestor sau al altor comorbidități și nici nu am evaluat condițiile acestora, dar este posibil ca efectul nociv al IPP să fie diferit la pacienții care au nevoie de prevenire CV primară sau secundară. Deși am efectuat analize secundare asupra evenimentelor ajustate, concluziile trase din aceste analize sunt limitate, din cauza disponibilității insuficiente a acestor valori în toate studiile, care au fost toate observaționale, iar covariatele aplicate au fost diferite între ele. Studiile publicate și disponibile în bazele de date au furnizat descrieri slabe ale altor factori de risc (cum ar fi comorbiditățile, co-medicamentele, fumatul, obezitatea etc.), împiedicându-ne să furnizăm un rezumat sau o concluzie în această privință. Cealaltă limitare a studiului nostru este eterogenitatea substanțială dintre studii, care poate rezulta din mai mulți factori, cum ar fi diferențele în proiectarea studiului. În studiile observaționale sau în analizele post-hoc ale RCT, grupurile nu au fost alocate aleatoriu. De obicei, a fost decizia medicilor, deci acest lucru a dus cel mai probabil la o denaturare a rezultatelor. Prin urmare, ar trebui evidențiat și riscul de părtinire în cadrul studiilor. Deși designul cu etichetă deschisă ar putea avea un efect mai puțin proeminent asupra rezultatelor CV-ului dur, ar trebui menționată lipsa orbirii, chiar și în RCT-uri. În plus, monitorizarea incompletă și evaluarea obiectivă neaplicată cu atenție a constatării expunerilor la medicamente pot impune un risc suplimentar de părtinire. Biasul este inerent studiilor observaționale, analiza subgrupului RCT-urilor și studiile observaționale care produc rezultate discrepante susțin această afirmație. Și există o problemă cu definiția buzduganului, care nu este standard în literatură, deși este cel mai adesea folosit pentru a exprima riscul CV al IPP plus clopidogrel.

scopul nostru a fost de a trage concluzii din datele pentru o populație mare de pacienți; prin urmare, am inclus atât de multe studii observaționale cât au permis criteriile de includere, în ciuda limitărilor lor. Pacienții au fost selectați din diferite grupuri etnice, reprezentând astfel populația mondială. Cu câțiva ani care au trecut de la publicarea meta-analizelor anterioare pe această temă (ultimul studiu din aceste meta-analize a fost publicat în 2014) (Mo și colab., 2015; Sherwood și colab., 2015; Serbin și colab., 2016), iar de atunci au fost efectuate noi studii, ni s-a solicitat să efectuăm această căutare sistematică și meta-analiză pentru a reevalua riscurile.

concluzie

meta-analiza noastră a arătat că nu există dovezi definitive pentru nicio asociere semnificativă între creșterea riscului CV și IPP la pacienții tratați cu clopidogrel, pe baza TCR. Astfel, nu există dovezi definitive pentru un efect asupra mortalității. Din acest punct de vedere, ghidul FDA anterior de a utiliza combinații de medicamente favorabile sau non-favorabile nu pare să fie relevant până acum pe baza atât a studiilor anterioare (de exemplu, COGENT, TRITON-TIMI), cât și a propriilor noastre analize. Cu toate acestea, ținând cont de părtinire, această meta-analiză ar trebui interpretată cu prudență, iar efectuarea de RCT-uri suplimentare ar fi benefică. Deoarece reducerea riscului indus de IPP depășește în mod clar riscul advers CV la pacienții cu risc crescut de sângerare GI, trebuie recomandată o asociere de clopidogrel cu IPP.

contribuțiile autorului

toți autorii au fost implicați în proiectarea studiului și au editat, citit și aprobat manuscrisul final. În timpul studiului, AD și EB au efectuat căutarea literaturii și au extras date din studiile implicate. KM, am, ZS și DP au verificat din nou studiile implicate pentru criteriile de includere și excludere. PeH, JB, și a format un comitet pentru a decide cu privire la punctele de dispută. AD, LC, HA și ZG au evaluat riscurile de părtinire în studiile implicate. AD și P au creat cifrele legate de risc. TL a efectuat analiza statistică și a creat cifrele parcelei de pădure și pâlnie. AD, IS, și P Inkth au redactat manuscrisul. Toți autorii au aprobat proiectul final. P și este contribuit în mod egal la acest articol.

finanțare

Acest studiu a fost susținut de un Grant pentru Programul Operațional Dezvoltare Economică și inovare (GINOP 2.3.2-15-2016-00048 la P-La-P-La-P-La-P), un grant de dezvoltare instituțională pentru îmbunătățirea specializării inteligente (EFOP-3.6.1-16-2016-00022 al Oficiului Național de Cercetare, Dezvoltare și inovare, precum și al Biroului Național de cercetare, dezvoltare și inovare-17-3-I. noul Program Național de Excelență, Ministerul capacităților umane (PTE/46539/2017 la KM).

Declarație privind conflictul de interese

autorii declară că cercetarea a fost realizată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

material suplimentar

abrevieri

CV, cardiovasculare; GI, gastro-intestinale; Buzdugan, eveniment cardiac advers major; im, infarct miocardic; IPP, inhibitor al pompei de protoni; RCT, studiu controlat randomizat; RR, risc/risc relativ

Abraham, N. S., Hlatky, M. A., Antman, em, Bhatt, D. L., Bjorkman, D. J., Clark, C. B. și colab. (2010). ACCF/ACG/AHA 2010 document de consens expert privind utilizarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni și a tienopiridinelor: o actualizare concentrată a documentului de consens expert ACCF/ACG / aha 2008 privind reducerea riscurilor gastrointestinale ale terapiei antiplachetare și a utilizării AINS: un raport al Grupului de lucru al Fundației Colegiului American de Cardiologie privind documentele de consens Expert. Circulația 122, 2619-2633. doi: 10.1161 / CIR.0b013e318202f701

PubMed Abstract | CrossRef Full Text/Google Scholar

Evanchan, J., Donnally, Mr, Binkley, P. și Mazzaferri, E. (2010). Reapariția infarctului miocardic acut la pacienții evacuați pe clopidogrel și un inhibitor al pompei de protoni după plasarea stentului pentru infarct miocardic acut. Clin. Cardiol. 33, 168–171. doi: 10.1002 / clc.20721

PubMed Abstract | CrossRef Full Text/Google Scholar

Rassen, J. A., Choudhry, N. K., Avorn, J. și Schneeweiss, S. (2009). Rezultatele cardiovasculare și mortalitatea la pacienții care utilizează clopidogrel cu inhibitori ai pompei de protoni după intervenția coronariană percutanată sau sindromul coronarian acut. Circulația 120, 2322-2329. doi: 10.1161 / circulationaha.109.873497

CrossRef Text Complet / Google Scholar

Lasă un comentariu