Fronteiras da Fisiologia

Introdução

A literatura consiste contraditórias conclusões sobre o uso concomitante de clopidogrel e inibidores da bomba de prótons (Ipp). Uma combinação de medicamentos antiplaquetários é usada para o tratamento de síndrome coronário agudo (ou seja, aspirina e tienopiridinas) e para a prevenção secundária de outros eventos cardiovasculares (Yusuf et al., 2001). Está bem documentado que a terapêutica antiagregante plaquetária dupla é seguida de possíveis efeitos secundários, tais como um risco mais elevado de hemorragia gastrointestinal (GI), aumentando tanto a mortalidade como as complicações isquémicas (Nikolsky e outros)., 2009; Disney et al., 2011). Para reduzir o risco de hemorragia gastrointestinal em pacientes com fatores de Risco, Os PPI são fortemente recomendados pelo American College of Cardiology, the American College of Gastroenterology, e pela American Heart Association (Bhatt et al., 2008; Abraham et al., 2010; Disney et al., 2011). Achados in vitro sugeriram que os PPI reduzem o efeito antiagregante plaquetário do clopidogrel (Gilard et al., 2008), seguido por vários estudos clínicos com resultados contraditórios (Pezalla et al., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; O’Donoghue et al., 2009; Rassen et al., 2009; Bhatt et al., 2010; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Hudzik et al., 2010; Kreutz et al., 2010; Ray et al., 2010; van Boxel et al., 2010; Zairis et al., 2010; Burkard et al., 2012; Mo et al., 2015; Sherwood et al., 2015). Em vários estudos, revisões sistemáticas e meta-análises, foi encontrado um risco mais elevado para os resultados CV em doentes com clopidogrel submetidos a terapêutica com IPS. Geralmente, sempre que os estudos observacionais foram incluídos, uma associação positiva foi descrita. Por outro lado, sempre que se comparavam grupos de propensão igualados, a diferença entre os grupos desaparecia (Rassen et al., 2009; Kwok and Loke, 2010; Valkhoff et al., 2011; Chen et al., 2012; Mo et al., 2015). Por conseguinte, é evidente que uma investigação precisa é crucial para compreender o potencial risco CV da co-administração de clopidogrel e IPs.

materiais e métodos

pesquisa na literatura

uma revisão sistemática dos estudos foi realizada de acordo com os itens preferidos de relatórios para revisões sistemáticas e declaração de Meta-análise (PRISMA) (Moher et al., 2015). Depois de desenvolver a nossa questão clínica e traduzi-lo em uma revisão sistemática da questão com base no PICO de formato (Pacientes, Intervenções, Comparadores e Resultados), um manual de pesquisa das bases de dados médicas, incluindo PubMed (MEDLINE), Embase e Cochrane Central Register of Controlled Trials, foi realizada para as observações humanas utilizando os seguintes PICO formato: P: pacientes em clopidogrel; I: pacientes tratados com a PPI; C: pacientes sem PPI tratamento; O: risco cardiovascular. Dois investigadores independentes (AD e ERB) examinaram separadamente os títulos e resumos dos estudos elegíveis publicados desde o início até 30 de dezembro de 2016. O fluxograma para este processo é mostrado na Figura 1. Depois de pesquisar o registo internacional prospectivo para revisões sistemáticas (PROSPERO) para meta-análises em curso ou completadas sobre os efeitos examinados dos PPI, registramos a nossa meta-análise presente em PROSPERO sob No. CRD42017054316.

FIGURA 1

a Figura 1. Fluxograma para selecção e inclusão do estudo. CV, cardiovascular; MUSCADEIRA, acontecimento cardíaco adverso grave; enfarte do miocárdio; IPS, inibidor da bomba de protões; x, Os artigos completos não estavam disponíveis por qualquer fonte adequada.critérios de inclusão: (1) estudos aleatorizados ou observacionais (estudos de coorte e de controlo de casos) realizados de forma retro ou prospectiva; (2) apenas doentes adultos (mais de 18 anos); (3) Doentes a receber tratamento com clopidogrel; (4) devem comparar os doentes com PPI (omeprazol, pantoprazol, esomeprazol, lansoprazol e/ou rabeprazol; todos doses) e não consumidores de PPI; (5) nós só participa de estudos que afirmou exata do número do paciente nos grupos preferenciais (número total de pacientes, pacientes que receberam clopidogrel e PPI, resultado número); (6) estudos em humanos; (7) os estudos devem mostrar dados para um ou mais dos seguintes resultados: (1) principais adversos cardíacos evento (MACE): composto de cardíacas e não-morte cardíaca, infarto do miocárdio não fatal, navio-alvo falha; (2) infarto do miocárdio (im): infarto do miocárdio ou de novo, definitiva principais coronarographic defeito; (3) CV morte: apenas a morte CV. Foram seleccionados estudos publicados em inglês. Duplicados foram eliminados da análise manualmente. As divergências foram resolvidas consultando um pequeno comitê de três pesquisadores (PeH, JB e ÁV).

a extracção de dados

os dados numéricos e por mensagem foram extraídos dos artigos elegíveis da seguinte forma: autor, ano de publicação, tipo de estudo, objectivos do estudo, número de doentes no estudo, em PPI e em grupos de tratamento não-PPI, e número de doentes que receberam clopidogrel. Também coletamos o nome genérico especificado do PPI e número do paciente, se indicado. Para características do estudo foram coletados numérico e mensagens de texto de dados como segue: país/região, a média de acompanhamento, o número de pacientes do sexo masculino, média de idade e a média de índice de massa corporal, outros medicamentos (inibidor da enzima conversora da angiotensina bloqueador do receptor, estatina), cardio e cerebrovascular história (MI, a intervenção coronária percutânea, acidente vascular cerebral) e CV fatores de risco (hipertensão arterial, diabetes mellitus, dyslipidaemia, tabagismo) na não-PPI e PPI grupos (quadros Suplementares 1A–D).

risco de viés

The Newcastle-Ottawa quality assessment scale (Wells et al., 2013) foi editado para o nosso projeto de estudo, e foi usado para avaliar a qualidade dos estudos observacionais e análises pós-hoc de ensaios controlados aleatórios (RCTs) (para mais detalhes ver material suplementar, figura suplementar 7B). Usámos a ferramenta Cochrane risk of bias (Higgins et al., 2011) para a avaliação da qualidade das OCR (figura 7A suplementar).calculámos a relação risco / risco relativo (RR) e o intervalo de confiança de 95% (IC) para acontecimentos CV (MACE, em e morte CV). Como análises secundárias, calculámos rácios de risco agrupados e IC de 95% para os acontecimentos ajustados para os três resultados principais (figuras suplementares 4-6). A heterogeneidade entre estudos foi testada com a estatística I2, em que I2 é a proporção da variação total atribuível à variabilidade entre estudos. I2 heterogeneidade foi interpretada de acordo com o manual Cochrane para revisões sistemáticas e recomendações de intervenções: 0-40%: pode não ser importante; 30-60%: pode representar heterogeneidade moderada; 50-90%: pode representar heterogeneidade substancial; 75-100%: heterogeneidade considerável (Higgins e Green, 2011). Fixos ou de efeitos aleatórios modelos foram utilizados para a comparação entre os dois grupos (clopidogrel sozinho ou clopidogrel plus PPI), com base no grau de heterogeneidade, ou com base em metodológicas fatores, tais como a diferença entre projetos de estudo ou aplicada Ipp, não homogênea da população de pacientes etc. Estimámos o efeito do seguimento e da idade no risco dos três principais resultados, através da realização de meta-regressão de efeitos aleatórios, expressa em erro padrão e IC de 95%. Valores P de < 0.05 Para riscos relativos e erros padrão, e valores p de < 0.10 para heterogeneidade foram considerados como indicadores de significância. Estimamos o viés de publicação através de uma inspeção visual de parcelas de funil (figuras 5A–c). A análise estatística foi realizada por um bioestatístico treinado (TL). Todas as análises foram realizadas com o software revision Manager (RevMan), versão 5.3 (Copenhagen: the Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014).

Resultados

a Seleção do Estudo

Características do Estudo

TABELA 1

a Tabela 1. Características do estudo.

o número de doentes envolvidos foi de 156,823. Um total de 63.756 receberam PPI mais tratamento com clopidogrel (variando de 18 a 6.843), e 99.910 (variando de 20 a 17.949) foram incluídos no grupo do clopidogrel isoladamente. O risco de MACE foi determinado a partir de dados de 127.695 doentes, o risco de EM foi avaliado com base em dados de 82.330 doentes, e o risco de morte CV foi avaliado com base em dados de 53.905 doentes. O Ipp utilizados nos estudos foram esomeprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, e lansoprazol, mas nesta meta-análise, como a análise de subgrupo nós só atraiu conclusões sobre os resultados de omeprazol, esomeprazol, e pantoprazole devido ao baixo número de estudos de separação de dados para diferentes Ipp.

Principais Adversos Cardíacos Evento

FIGURA 2

Figura 2. As parcelas Forrest representam o risco estimado de acontecimentos cardíacos adversos principais (A) e, no caso de se tomarem inibidores específicos da bomba de protões (B) IC, intervalo de confiança; PPI, inibidor da bomba de protões; RCT, ensaios controlados aleatorizados.

Morte Cardiovascular

FIGURA 3

a Figura 3. Forrest representa o risco estimado de morte cardiovascular. IC, intervalo de confiança; PPI, inibidor da bomba de protões; RCT, ensaios controlados aleatorizados.

Infarto do miocárdio

FIGURA 4

Figura 4. Forrest plots representing the estimated risk of overall myocardial infarction( a) and in case of applying omeprazol as proton pump inhibitor (B) IC, confidence interval; PPI, proton pump inhibitor; RCT, randomized controlled trials.

o Risco de Viés Dentro de Estudos

Viés de Publicação

Funil parcelas foram construídos para cada resultado e mostrou simetria na inspeção visual, o que sugere que o viés de publicação não foi grande e era improvável para alterar conclusões (Figuras 5A–C).

FIGURA 5

Figura 5. Funnel plots for studies in major adverse cardiac event (a), in cardiovascular death (B) and in myocardial infarction (C) groups.

Discussão

Uma possível interação entre o clopidogrel e Ipp veio à tona depois de um estudo observacional havia sido realizado em 2006, que revelou clopidogrel atividade em plaquetas foi diminuída em pacientes recebendo PPI tratamento (Gilard et al., 2006). Mais tarde, esta potencial interacção foi testada no estudo OCLA controlado aleatoriamente (aspirina CLopidogrel Omeprazol), no qual o omeprazol diminuiu significativamente o efeito do clopidogrel na activação das plaquetas in vitro (Gilard et al., 2008).o Clopidogrel, um derivado da tienopiridina, inibe a agregação plaquetária através da inibição irreversível do receptor ADP/P2Y12 na superfície das plaquetas e, sendo um pró-fármaco, requer uma biotransformação oxidativa em dois passos intra-hepática, mediada principalmente pelas isoenzimas do citocromo P450. Em primeiro lugar, as isoenzimas CYP1A2, CYP2B6 e CYP2C19 formam 2-oxo-clopidogrel, que é oxidado pelos CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 para o metabolito activo do clopidogrel, sendo o CYP2C19 a isoenzima mais importante. O metabolito activo liga-se de forma irreversível ao receptor P2Y12 de adenosina difosfato plaquetário P2Y12 (Hulot et al., 2006; Disney et al., 2011; Tantry et al. Assim, impedindo a agregação plaquetária. Isto está associado à desphosphorilação da fosfoproteína estimulada pelo vasodilatador intraplatelet. A fosforilação da fosfoproteína estimulada pelo vasodilatador fornece um índice para avaliar a reactividade plaquetária ao clopidogrel (Ward e Kearns, 2013). Os resultados sobre os mecanismos subjacentes à resistência ao clopidogrel são contraditórios.; estes mecanismos podem estar relacionados com a heterogeneidade do metabolismo do clopidogrel. A actividade do CYP2C19 pode ter um efeito profundo na conversão do clopidogrel para o seu metabolito activo (Hulot et al., 2006).todos os PPI são extensivamente metabolizados em metabolitos inactivos, principalmente via CYP2C19 e CYP3A4 no fígado. O rabeprazol utiliza estas enzimas no mínimo, sendo a maior parte convertida em tioéter analógico não enzimático. A potência e especificidade de cinco PPI individuais (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol) no que diz respeito aos seus efeitos inibitórios nas actividades de quatro das principais enzimas humanas da CYP (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) foram estudadas por Li et al (Li et al., 2004). O lansoprazol foi o inibidor mais potente da enzima CYP2C19 in vitro, seguido de omeprazol e esomeprazol. O pantoprazol mostrou o menor potencial para CYP2C19, no entanto, foi pelo menos duas vezes mais potente um inibidor do que outros PPI para o CYP2C9 e CYP3A4. Como metabolito do rabeprazol, o tioéter do rabeprazol foi um inibidor forte e competitivo do CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. Tem sido sugerido que o rabeprazol tem significativamente menos interacções fármaco-fármaco do que outros PPI, e a principal razão diz-se ser a sua degradação não enzimática catalisada, mas os resultados de Li et al sugerem que o omeprazol e o rabeprazol têm afinidade semelhante à CYP3A4 (Li et al., 2004; Ogawa and Echizen, 2010). O mecanismo potencial de interacção reside no facto de o clopidogrel e a PPIs, em vários graus, serem metabolizados pela mesma enzima do citocromo P450 (CYP2C19). Os ppi têm potencial para inibir competitivamente o metabolismo do clopidogrel no seu metabolito activo, o que conduz a uma redução das concentrações circulantes do composto activo (Disney et al., 2011).

os dados sobre as interacções entre o clopidogrel e a PPIs não são claros, apesar dos numerosos estudos in vitro e in vivo sobre esta matéria. Os estudos in vitro demonstraram que a eficácia do clopidogrel diminui com o uso simultâneo de clopidogrel e PIS (Gilard et ai., 2008), e, portanto, o risco de eventos CV será elevado. Vários possíveis factores causadores podem estar por trás deste fenómeno. Uma delas é a via bio-transformacional ligada ao clopidogrel e à PPIs, ou as possíveis diferenças no polimorfismo genético destas enzimas (Hulot et al., 2006). Existem vários estudos, na sua maioria observacionais, cujos resultados são consistentes com estes resultados In vitro, mostrando um risco elevado para efeitos secundários CV em doentes em tratamento combinado com clopidogrel e PPI (Pezalla et al., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; Kreutz et al., 2010). No entanto, deve-se notar que os PPI profilácticos são mais prováveis prescritos a doentes com maior risco de eventos CV (Disney et al., 2011).

Existe um desacordo considerável entre os vários estudos clínicos que não mostram um risco aumentado de resultados CV (O’Donoghue et al., 2009; Rassen et al., 2009; Bhatt et al., 2010; Ray et al., 2010; Zairis et al., 2010). Além disso, alguns estudos não detectaram qualquer diferença no possível efeito desvantajoso dos fármacos PPI que causam uma inibição prolongada do CYP2C19 (O’Donoghue et al., 2009; Zairis et al., 2010). Em vários casos, os autores usaram ajustes multivariáveis para covariados para padronizar porque o efeito de possíveis fatores (como idade, co-morbilidades e co-medicação) poderia modificar os resultados (Rassen et al., 2009; Valkhoff et al., 2011). Num estudo de caso-controlo bem concebido, comparou-se um resultado actual da IPC e do grupo do clopidogrel com os resultados obtidos em doentes com clopidogrel actual e com terapêutica anterior da IPC. A associação entre a terapia PPI e a recorrência do em desapareceu sugerindo que o aparecimento do em recorrente é resultado de uma confusão residual (Valkhoff et al., 2011).

Based on the ACCF / ACG / aha 2010 Expert Consensus Document (Abraham et al., 2010) para reduzir o risco de hemorragia GI, os PPI são recomendados em doentes com história de hemorragia GI superior ou com múltiplos factores de risco (p. ex., idade avançada, uso concomitante de varfarina, esteróides ou AINEs, ou infecção por H. pylori) para hemorragias GI que requerem terapêutica antiagregante plaquetária. Os doentes com síndrome coronária aguda e hemorragia GI superior apresentam um risco CV substancial, pelo que a terapêutica antiplaquetária dupla com o uso concomitante de uma IPS pode proporcionar um equilíbrio óptimo de risco e benefício. A redução do risco alcançada pela administração concomitante de PPI pode compensar qualquer potencial redução da eficácia CV do tratamento antiagregante plaquetário devido a uma interacção fármaco–fármaco. Não se recomenda o uso de rotina de medicamentos supressores de ácido em doentes com menor risco de hemorragia gastrointestinal superior, que têm muito menos potencial para beneficiar de terapêutica profiláctica. As decisões clínicas relativas ao uso concomitante de PPI e tienopiridinas devem basear-se no facto de o potencial benefício ser superior ao potencial para causar danos, considerando tanto as complicações CV como GI. Além disso, de acordo com a diretriz da Sociedade Europeia de Cardiologia de 2017 (Ibanez et al. Para o tratamento do enfarte agudo do miocárdio em doentes com elevação do segmento ST, recomenda-se um IPS em associação com terapêutica antiagregante plaquetária dupla (recomendação I/B) em doentes com elevado risco de hemorragia gastrointestinal. Based on the recent European Society of Cardiology / European Association for Cardio-Thoracic Surgery guidelines (Neumann et al., 2018) no tratamento da revascularização do miocárdio, devem ser envidados todos os esforços, tais como a utilização de PPI de rotina para evitar hemorragias em doentes após intervenção coronária percutânea que requeira anticoagulação oral e terapêutica antiplaquetária dupla. Estas afirmações foram apoiadas por vários estudos que demonstraram que o risco de hemorragia GI superior pode ser reduzido em doentes com clopigodrel através do tratamento concomitante com IPS. A ocorrência de hemorragia gastrointestinal foi de 0, 2–1, 2% (Bhatt et al., 2010), 0-2% (Chitose et al., 2012), 0,4–1,8% (Mo et al., 2015) nos grupos PPI vs. não-PPI, respectivamente.nesta meta-análise, o nosso objectivo era concentrar-nos nesta discrepância e encontrar uma possível resolução. Os nossos dados combinados de todos os estudos envolvidos mostraram que a presença de MACE e em é significativamente mais elevada na população de doentes com IPC e clopidogrel, um resultado que é consistente com os resultados de estudos observacionais anteriores (Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Hudzik et al., 2010; van Boxel et al., 2010). No entanto, ao reduzir o grau de heterogeneidade através da criação de subgrupos baseados no desenho do estudo, também descobrimos que esta elevação de risco e heterogeneidade anteriormente experimentada desaparecerão como em outros estudos (Kwok e Loke, 2010). Este resultado é semelhante ao das meta-análises anteriores, em que se verificou um risco CV mais elevado entre os estudos observacionais, sem qualquer diferença entre o clopidogrel mais Grupo PPI e o grupo no PPI em RCTs (Chen et al., 2012). In previous meta-analyses by Mo et al. (2015) and Chen et al. (2013), os dados recolhidos apenas das RCTs não demonstraram qualquer correlação entre a terapêutica simultânea com clopidogrel e IPs e o risco CV elevado. Um exame dos resultados, a heterogeneidade e o risco de viés dos estudos envolvidos na nossa meta-análise aponta para a baixa qualidade dos estudos observacionais, cujos resultados são opostos aos do RCT estudos, tudo demonstra uma aceitação dos resultados do RCT estudos mostrando que não há valorização do CV riscos decorrentes da Ipp.embora a nossa meta-análise tenha demonstrado que não há associação entre a elevação do risco CV e o uso de PPI, a nossa análise pode ter limitações. Uma delas é que nos 22 estudos incluídos, a população já tinha tido doenças CV, já tinha sido submetida a intervenção coronária percutânea, ou tinha recebido terapia antiplaquetária dupla, o que significa que a população em exame pode ter tido condições graves. Nesta meta-análise, não analisamos o efeito destas ou outras co-morbilidades nem avaliamos suas condições, mas é possível que o efeito prejudicial dos PPI possa ser diferente em pacientes que necessitam de prevenção CV primária ou secundária. Embora tenhamos realizado análises secundárias sobre eventos ajustados, as conclusões retiradas dessas análises são limitadas, devido à insuficiente disponibilidade destes valores em todos os estudos, que foram todos observacionais, e as covariadas aplicadas foram diferentes entre eles. Os estudos publicados e disponíveis nas bases de dados forneceram más descrições de outros factores de risco (tais como co-morbilidades, Co-medicações, tabagismo, obesidade, etc.).), impedindo-nos de apresentar um resumo ou uma conclusão a este respeito. A outra limitação do nosso estudo é a heterogeneidade substancial entre os estudos, que pode resultar de vários fatores, tais como diferenças na concepção do estudo. Em estudos observacionais ou em análises pós-hoc de RCTs, os grupos não foram distribuídos aleatoriamente. Foi geralmente a decisão dos médicos, o que provavelmente levou a uma distorção dos resultados. Portanto, o risco de viés dentro dos estudos também deve ser realçado. Embora o design de open-label possa ter um efeito menos proeminente nos resultados de CV duros, falta de blinding deve ser mencionado, mesmo em RCTs. Além disso, o acompanhamento incompleto e a avaliação objectiva Não cuidadosamente aplicada da determinação da exposição ao fármaco podem impor um risco adicional de viés. O viés é inerente em estudos observacionais, a análise de subgrupo de RCTs e estudos observacionais rendendo resultados discrepantes suportam esta afirmação. E há um problema com a definição de MACE, que não é padrão na literatura, embora seja mais frequentemente usado para expressar o risco CV de PPI mais clopidogrel.o nosso objectivo era tirar conclusões a partir de dados para uma grande população de doentes.; incluímos, portanto, tantos estudos observacionais quanto os critérios de inclusão permitidos apesar de suas limitações. Os pacientes foram selecionados de vários grupos étnicos, representando assim a população mundial. Tendo passado alguns anos desde que as meta-análises anteriores foram publicadas sobre o assunto (o último estudo dessas meta-análises foi publicado em 2014) (Mo et al., 2015; Sherwood et al., 2015; Serbin et al., 2016), e com novos estudos realizados desde então, fomos levados a realizar esta busca sistemática e meta-análise para reavaliar os riscos.

conclusão

a nossa meta-análise mostrou que não há evidência definitiva de qualquer associação significativa entre a elevação do risco CV e a PPI em doentes tratados com clopidogrel, com base no RCTs. Assim, não existem provas definitivas de um efeito sobre a mortalidade. Deste ponto de vista, a anterior orientação da FDA para o uso de combinações de drogas favoráveis ou não favoráveis não parece ser relevante por agora, com base em ambos os ensaios anteriores (por exemplo, COGENT, TRITON-TIMI) e nossas próprias análises. No entanto, tendo em conta o enviesamento, esta meta-análise deve ser interpretada com precaução, e a realização de novos RCTs seria benéfica. Uma vez que a redução do risco induzida pela IPS supera claramente o possível risco adverso CV em doentes com risco elevado de hemorragia gastrointestinal, deve ser recomendada uma associação de clopidogrel com IPS.

contribuições do autor

todos os autores estiveram envolvidos no projeto do estudo e editaram, leram e aprovaram o manuscrito final. Durante o estudo, AD e EB realizaram a pesquisa da literatura e extraíram dados dos estudos envolvidos. KM, AM, ZS e DP revisaram os estudos envolvidos para critérios de inclusão e exclusão. PeH, JB e ÁV formaram um comitê para decidir sobre pontos de discórdia. AD, LC, HA e ZG avaliaram os riscos de viés nos estudos envolvidos. A AD e a PéH criaram os valores relacionados com o risco. A TL realizou a análise estatística e criou as figuras da floresta e do funil. AD, IS, and PéH drafted the manuscript. Todos os autores aprovaram o rascunho final. PéH e contribui igualmente para este artigo.

Financiamento

Este estudo foi apoiado por um Desenvolvimento Econômico e Inovação Programa operacional de Concessão (GINOP 2.3.2-15-2016-00048 para PéH), um desenvolvimento Institucional para Melhorar a Especialização Inteligente Grant (EFOP-3.6.1-16-2016-00022 para PéH) do Nacional de Pesquisa, Desenvolvimento e Inovação Office, e o ÚNKP-17-3-I. Novo Nacional de Excelência do Programa, o Ministério das Capacidades Humanas (PTE/46539/2017 KM).

Declaração de conflito de interesses

os autores declaram que a investigação foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Material Suplementar

Abreviaturas

CV, sistema circulatório; GI, aparelho digestivo; MACE, grandes adversos cardíacos evento; MI, infarto do miocárdio; PPI, inibidor da bomba de protões; RCT estudo controlado, randomizado; RR, taxa de risco/risco relativo

Abraão, N. S., Hlatky, M. A., Antman, E. M., Bhatt, D. L., Bjorkman, D. J., Clark, C. B., et al. (2010). ACCF/ACG/AHA 2010 perito documento de consenso sobre o uso concomitante de inibidores da bomba de prótons e thienopyridines: uma focada atualização do ACCF/ACG/AHA 2008 perito documento de consenso sobre a redução do aparelho digestivo riscos de antiplaquetários terapia e NSAID: um relatório da American College of Cardiology Foundation Força-Tarefa de Especialistas Documentos de Consenso. Circulation 122, 2619-2633. doi: 10.1161/CIR.0b013e318202f701 PubMed Abstract | CrossRef Full Text/Google Scholar

Evanchan, J., Donnally, M. R., Binkley, P., and Mazzaferri, E. (2010). Recorrência de enfarte agudo do miocárdio em doentes com alta do clopidogrel e inibidor da bomba de protões após colocação do stent para enfarte agudo do miocárdio. Clin. Cardiol. 33, 168–171. doi: 10.1002 / clc.20721

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Rassen, J. A., Choudhry, N. K., Avorn, J., and Schneeweiss, S. (2009). Resultados cardiovasculares e mortalidade em doentes a utilizar clopidogrel com inibidores da bomba de protões após intervenção coronária percutânea ou síndrome coronário agudo. Circulation 120, 2322-2329. doi: 10.1161 / circulationaha.109.873497

CrossRef texto completo | Google Scholar

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