Frontiers in Physiology

wprowadzenie

Literatura zawiera sprzeczne wyniki na temat jednoczesnego stosowania klopidogrelu i inhibitorów pompy protonowej (PPIs). Połączenie leków przeciwpłytkowych stosuje się w leczeniu ostrego zespołu wieńcowego (tj. aspiryny i tienopirydyn) oraz w zapobieganiu wtórnym dalszym zdarzeniom sercowo-naczyniowym (CV) (Yusuf i wsp., 2001). Jest dobrze udokumentowane, że po podwójnej terapii przeciwpłytkowej występują możliwe skutki uboczne, takie jak zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, zwiększające zarówno śmiertelność, jak i powikłania niedokrwienne (Nikolsky i wsp., 2009; Disney et al., 2011). Aby zmniejszyć ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego u pacjentów z czynnikami ryzyka, PPI są zdecydowanie zalecane przez American College of Cardiology, American College of Gastroenterology i American Heart Association (Bhatt et al., 2008; Abraham et al., 2010; Disney et al., 2011). Wyniki badań in vitro sugerują, że PPI zmniejszają działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu (Gilard i wsp ., 2008), a następnie kilka badań klinicznych o sprzecznych wynikach (Pezalla et al., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; O ’ Donoghue et al., 2009; Rassen et al., 2009; Bhatt et al., 2010; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Hudzik et al., 2010; Kreutz et al., 2010; Ray et al., 2010; van Boxel et al., 2010; Zairis et al., 2010; Burkard et al., 2012; Mo et al., 2015; Sherwood et al., 2015). Większe ryzyko wystąpienia objawów CV stwierdzono w kilku badaniach, przeglądach systematycznych i metaanalizach u pacjentów leczonych klopidogrelem w trakcie leczenia PPI. Ogólnie rzecz biorąc, ilekroć uwzględniono badania obserwacyjne, opisywano pozytywne skojarzenie. Z drugiej strony, gdy porównywano grupy dopasowane do skłonności, różnica między grupami zniknęła (Rassen et al., 2009; Kwok and Loke, 2010; Valkhoff et al., 2011; Chen et al., 2012; Mo et al., 2015). Dlatego jasne jest, że dokładne badanie ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia potencjalnego ryzyka sercowo-naczyniowego związanego z jednoczesnym podawaniem klopidogrelu i PPIs.

materiały i metody

Wyszukiwanie literatury

przeprowadzono systematyczny przegląd badań zgodnie z preferowanymi pozycjami raportowania dla przeglądów systematycznych i metaanalizy (PRISMA) (Moher et al., 2015). Po rozwinięciu naszego pytania klinicznego i przełożeniu go na dobrze zdefiniowane pytanie przeglądu systematycznego oparte na formacie PICO (pacjenci, interwencje, komparatory i wyniki), przeprowadzono ręczne wyszukiwanie medycznych baz danych, w tym PubMed (MEDLINE), Embase i Cochrane Central Register of Controlled Trials, w celu obserwacji ludzi przy użyciu następującego formatu PICO: P: pacjenci leczeni klopidogrelem; I: pacjenci leczeni PPI; C: pacjenci bez leczenia PPI; o: ryzyko sercowo-naczyniowe. Dwóch niezależnych badaczy (AD i ERB) oddzielnie sprawdzało tytuły i streszczenia kwalifikujących się badań opublikowanych od początku do 30 grudnia 2016 r. Schemat blokowy dla tego procesu przedstawiono na rysunku 1. Po przeszukaniu międzynarodowego prospektywnego rejestru przeglądów systematycznych (PROSPERO) w poszukiwaniu trwających lub ukończonych metaanaliz na temat zbadanych skutków PPI, zarejestrowaliśmy naszą obecną metaanalizę na PROSPERO pod numerem 000000000. CRD42017054316.

rysunek 1

Rysunek 1. Schemat blokowy do wyboru studiów i Włączenia. CV, układ sercowo-naczyniowy; MACE, Duże niepożądane zdarzenie sercowe; MI, zawał mięśnia sercowego; PPI, inhibitor pompy protonowej; x, pełne artykuły nie były dostępne w żadnych odpowiednich źródłach.

wybór badania

kryteria włączenia: (1) Badania randomizowane lub obserwacyjne (badania kohortowe i badania z kontrolą przypadku) przeprowadzone retro-lub prospektywnie; (2) tylko dorośli pacjenci (powyżej 18 lat); (3) pacjenci leczeni klopidogrelem; (4) powinni porównać osoby przyjmujące PPI (omeprazol, pantoprazol, esomeprazol, lanzoprazol i (lub) rabeprazol; wszystkie dawki) i osoby nie biorące PPI; (5) braliśmy udział tylko w badaniach, w których podano dokładną liczbę pacjentów w preferowanych grupach (całkowita liczba pacjentów, pacjenci, którzy otrzymywali klopidogrel i PPI, liczba wyników); (6) badania na ludziach; (7) badania powinny wykazywać dane dotyczące jednego lub więcej z następujących wyników: (1) poważne niepożądane zdarzenie sercowe (MACE): złożony zgon sercowy i pozawałowy, zawał mięśnia sercowego nie kończący się zgonem, niewydolność naczynia docelowego; (2) zawał mięśnia sercowego (MI): zawał mięśnia sercowego lub Nowa, definitywna poważna wada koronarograficzna; (3) zgon z CV: tylko zgon z CV. Wybrano opracowania opublikowane w języku angielskim. Duplikaty zostały wyeliminowane z analizy ręcznie. Nieporozumienia zostały rozwiązane przez konsultację z małą komisją złożoną z trzech badaczy (PeH, JB i ÁV).

Ekstrakcja danych

dane liczbowe i tekstowe zostały wyodrębnione z kwalifikujących się artykułów w następujący sposób: autor, rok publikacji, typ badania, punkty końcowe badania, liczba pacjentów w badaniu, w grupach leczonych PPI i w grupach nieleczonych PPI oraz liczba pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel. Zebraliśmy również określoną ogólną nazwę PPI i numer pacjenta, jeśli jest wskazany. Dla charakterystyki badania zebraliśmy dane liczbowe i tekstowe w następujący sposób: kraj / region, średnia obserwacja, liczba pacjentów płci męskiej, średni wiek i średni wskaźnik masy ciała, inne leki (inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę, bloker receptora angiotensyny, statyna), Wywiad kardio-i naczyniowo – mózgowy (zawał mięśnia sercowego, przezskórna interwencja wieńcowa, udar mózgu) i czynniki ryzyka CV (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, dyslipidemia, palenie tytoniu) w grupach bez PPI i PPI (dodatkowe tabele 1A-D).

ryzyko błędu

skala oceny jakości Newcastle–Ottawa (Wells et al., 2013) został zredagowany do naszego projektu badania i został wykorzystany do oceny jakości badań obserwacyjnych i analiz post-hoc randomizowanych kontrolowanych badań (Rcts) (aby uzyskać więcej informacji, patrz materiał uzupełniający, rysunek uzupełniający 7B). Użyliśmy narzędzia Cochrane risk of bias (Higgins et al., 2011) dla oceny jakości RCTs (rysunek uzupełniający 7A).

Analiza statystyczna

obliczyliśmy współczynnik ryzyka/ryzyko względne (RR) I 95% przedział ufności (CI) dla zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE, MI i zgon z powodu sercowo-naczyniowego). Jako analizy wtórne obliczyliśmy łączne współczynniki ryzyka i 95% CI dla skorygowanych zdarzeń dla wszystkich trzech głównych wyników (dodatkowe rysunki 4-6). Między-badanie heterogeniczność testowano ze statystyką I2, gdzie I2 jest proporcją całkowitej zmienności przypisanej między-badanie zmienności. I2 heterogeniczność została zinterpretowana zgodnie z zaleceniem Cochrane Handbook for Systematic Reviews and Interventions: 0-40%: może nie być ważne; 30-60%: może reprezentować umiarkowaną heterogeniczność; 50-90%: może reprezentować znaczną heterogeniczność; 75-100%: znaczna heterogeniczność (Higgins and Green, 2011). Do porównania obu grup (samego klopidogrelu lub klopidogrelu z PPI) zastosowano modele efektów stałych lub losowych, oparte na stopniu heterogeniczności lub na czynnikach metodologicznych, takich jak różnica między projektami badań lub zastosowanymi PPI, nie jednorodna populacja pacjentów itp. Oceniliśmy wpływ obserwacji i wieku na ryzyko trzech głównych wyników, wykonując meta-regresję efektów losowych wyrażoną jako błąd standardowy i 95% CI. P-wartości < 0.05 dla ryzyka względnego i błędów standardowych oraz wartości p < 0,10 dla niejednorodności uznano za wskaźniki istotności. Oceniliśmy stronniczość publikacji poprzez oględziny powierzchni lejków (rys. 5A-C). Analizę statystyczną przeprowadził przeszkolony biostatysta (TL). Wszystkie analizy przeprowadzono za pomocą oprogramowania Review Manager (RevMan) w wersji 5.3 (Copenhagen: Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014).

wyniki

wybór badania

charakterystyka badania

tabela 1

Tabela 1. Charakterystyka badania.

liczba zaangażowanych pacjentów wynosiła 156 823. Łącznie 63 756 otrzymywało PPI plus leczenie klopidogrelem (w zakresie od 18 do 6 843), a 99 910 (w zakresie od 20 do 17 949) było w grupie samego klopidogrelu. Ryzyko wystąpienia MACE określono na podstawie danych od 127 695 pacjentów, ryzyko zawału mięśnia sercowego oceniono na podstawie danych od 82 330 pacjentów, a ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oceniono na podstawie danych od 53 905 pacjentów. PPIs stosowane w badaniach to ezomeprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol i lanzoprazol, ale w tej metaanalizie jako analizie podgrup wyciągnęliśmy tylko wnioski na temat wyników dla omeprazolu, esomeprazolu i pantoprazolu ze względu na małą liczbę badań oddzielających dane dla różnych PPIs.

poważne niepożądane zdarzenie sercowe

rycina 2

rycina 2. Wykresy Forresta reprezentujące szacowane ryzyko ogólnych poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych (A) oraz w przypadku przyjmowania specyficznych inhibitorów pompy protonowej (B) CI, przedział ufności; PPI, inhibitor pompy protonowej; RCT, randomizowane badania kontrolowane.

śmierć sercowo-naczyniowa

Rysunek 3

Rysunek 3. Wykres Forresta przedstawiający szacowane ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. CI, przedział ufności; PPI, inhibitor pompy protonowej; RCT, randomizowane badania kontrolowane.

zawał mięśnia sercowego

rysunek 4

Rysunek 4. Wykresy Forresta reprezentujące szacowane ryzyko całkowitego zawału mięśnia sercowego (A) oraz w przypadku stosowania omeprazolu jako inhibitora pompy protonowej (B) CI, przedział ufności; PPI, inhibitor pompy protonowej; RCT, randomizowane badania kontrolowane.

ryzyko błędu w badaniach

błąd publikacji

wykresy lejków zostały skonstruowane dla każdego wyniku i wykazały symetrię podczas kontroli wzrokowej, co sugeruje, że błąd publikacji nie był duży i mało prawdopodobne jest, aby zmienił wnioski (ryc. 5A–C).

rysunek 5

Rysunek 5. Wykresy lejkowe do badań w dużych niepożądanych zdarzeniach sercowych (A), w zgonach sercowo-naczyniowych (B) i w grupach po zawale mięśnia sercowego (C).

dyskusja

możliwa interakcja pomiędzy klopidogrelem i PPIs wyszła na pierwszy plan po przeprowadzeniu w 2006 r.badania obserwacyjnego, w którym stwierdzono, że aktywność klopidogrelu na płytkach krwi była zmniejszona u pacjentów otrzymujących leczenie PPI (Gilard i wsp., 2006). Później, ta potencjalna interakcja była testowana w randomizowanym kontrolowanym badaniu OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin), w którym omeprazol znacząco zmniejszał wpływ klopidogrelu na aktywację płytek in vitro (Gilard i wsp., 2008).

klopidogrel, pochodna tienopirydyny, hamuje agregację płytek krwi poprzez nieodwracalne hamowanie receptora ADP/P2Y12 na powierzchni płytek krwi i, będąc prolekiem, wymaga dwuetapowej biotransformacji oksydacyjnej wewnątrzhepatycznie, pośredniczonej głównie przez izoenzymy cytochromu P450. Po pierwsze, izoenzymy cytochromu P450 CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C19 tworzą 2-okso-klopidogrel, który następnie jest utleniany przez CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 do aktywnego metabolitu klopidogrelu, przy czym CYP2C19 jest najważniejszym izoenzymem. Aktywny metabolit wiąże się następnie nieodwracalnie z płytkowym receptorem adenozynodifosforanu p2y12 (Hulot i wsp ., 2006; Disney et al., 2011; Tantry et al., 2011), zapobiegając tym samym agregacji płytek krwi. Jest to związane z defosforylacją wewnątrzpłytkowej fosfoproteiny stymulowanej środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne. Stymulowana rozszerzaniem naczyń fosforylacja fosfoprotein zapewnia wskaźnik do oceny reaktywności płytek krwi na klopidogrel (Ward i Kearns, 2013). Ustalenia dotyczące mechanizmów leżących u podstaw oporności na klopidogrel są sprzeczne; mechanizmy te mogą wiązać się z heterogenicznością w metabolizmie klopidogrelu. Aktywność CYP2C19 może mieć głęboki wpływ na konwersję klopidogrelu do jego aktywnego metabolitu (Hulot i wsp ., 2006).

wszystkie PPI są intensywnie metabolizowane do nieaktywnych metabolitów, głównie przez CYP2C19 i CYP3A4 w wątrobie. Rabeprazol w najmniejszym stopniu wykorzystuje te enzymy, w większości przekształcając się w analog tioeteru nieenzymatycznie. Działanie i swoistość pięciu indywidualnych PPI (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lanzoprazol, rabeprazol) w odniesieniu do ich hamującego wpływu na aktywność czterech głównych ludzkich enzymów CYP (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4) badano przez Li i wsp., 2004). Lanzoprazol był najsilniejszym inhibitorem enzymu CYP2C19 in vitro, a następnie omeprazolu i ezomeprazolu. Pantoprazol wykazywał najmniejszy wpływ na CYP2C19, jednak był co najmniej dwa razy silniejszy niż inne PPI w stosunku do CYP2C9 i CYP3A4. Jako metabolit rabeprazolu, rabeprazol tioeterowy był silnym i konkurencyjnym inhibitorem CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Sugerowano, że rabeprazol ma znacznie mniej interakcji lekowych niż inne PPI, a głównym powodem jest twierdził, że jego nie-enzymatyczny katalizowanej degradacji, ale wyniki Li i wsp sugerują, że omeprazol i rabeprazol mają podobne powinowactwo do CYP3A4 (Li i wsp ., 2004; Ogawa i Echizen, 2010). Potencjalny mechanizm interakcji polega na tym, że zarówno klopidogrel, jak i PPI, w różnym stopniu, są metabolizowane przez ten sam enzym cytochromu P450 (CYP2C19). Ppi mogą kompetycyjnie hamować metabolizm klopidogrelu do jego aktywnego metabolitu, co prowadzi do zmniejszenia krążących stężeń substancji czynnej (Disney i wsp ., 2011).

dane na temat interakcji pomiędzy klopidogrelem i PPIs pozostają niejasne pomimo licznych badań in vitro i in vivo na ten temat. Badania in vitro wykazały, że skuteczność klopidogrelu zmniejsza się przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i PPIs(Gilard i wsp ., 2008), a zatem ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych będzie podwyższone. Za tym zjawiskiem może kryć się kilka możliwych czynników sprawczych. Jednym z nich jest związana droga bio-transformacyjna klopidogrelu i PPIs lub możliwe różnice w polimorfizmie genetycznym tych enzymów (Hulot i in., 2006). Istnieje kilka badań, głównie obserwacyjnych, których wyniki są zgodne z wynikami in vitro, wykazującymi zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego u pacjentów leczonych skojarzonym klopidogrelem i PPI (Pezalla i wsp., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; Kreutz et al., 2010). Należy jednak zauważyć, że profilaktyczne PPI są częściej przepisywane pacjentom z większym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (Disney i wsp., 2011).

istnieje znaczna rozbieżność między różnymi badaniami klinicznymi, które nie wykazują zwiększonego ryzyka wystąpienia objawów CV (O ’ Donoghue i wsp., 2009; Rassen et al., 2009; Bhatt et al., 2010; Ray et al., 2010; Zairis et al., 2010). Ponadto w kilku badaniach nie stwierdzono różnicy w możliwym niekorzystnym działaniu leków PPI powodującym rozszerzone hamowanie CYP2C19 (O ’ Donoghue i in., 2009; Zairis et al., 2010). W kilku przypadkach autorzy zastosowali wielowymiarowe korekty dla zmiennych współzmiennych w celu standaryzacji, ponieważ wpływ możliwych czynników (takich jak wiek, współistniejące choroby i jednoczesne leczenie) może modyfikować wyniki (Rassen et al., 2009; Valkhoff et al., 2011). W dobrze zaprojektowanym badaniu klinicznym porównano aktualny wynik PPI z grupą klopidogrelu z wynikami u pacjentów leczonych obecnie klopidogrelem i uprzednio stosowanym PPI. Związek między terapią PPI a nawrotem zawału mięśnia sercowego zniknął, co sugeruje, że pojawienie się nawrotowego zawału mięśnia sercowego jest wynikiem resztkowego pomieszania (Valkhoff et al., 2011).

na podstawie dokumentu konsensusu ekspertów ACCF/ACG/AHA 2010 (Abraham et al., 2010) w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego zaleca się stosowanie PPI u pacjentów z krwawieniem z górnego odcinka przewodu pokarmowego w wywiadzie lub z wieloma czynnikami ryzyka (np., zaawansowany wiek, jednoczesne stosowanie warfaryny, steroidów lub NLPZ lub zakażenia H. pylori) w przypadku krwawienia z przewodu pokarmowego, które wymagają leczenia przeciwpłytkowego. Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym i wcześniejszym krwawieniem z górnego odcinka przewodu pokarmowego są narażeni na znaczne ryzyko choroby sercowo-naczyniowej, więc Podwójna terapia przeciwpłytkowa z jednoczesnym stosowaniem PPI może zapewnić optymalną równowagę między ryzykiem a korzyściami. Zmniejszenie ryzyka osiągane przez jednoczesne stosowanie PPI może przeważać nad potencjalnym zmniejszeniem skuteczności leczenia przeciwpłytkowego z powodu interakcji lek–lek. Rutynowe stosowanie leków hamujących działanie kwasów nie jest zalecane u pacjentów z niższym ryzykiem krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, którzy mają znacznie mniejszy potencjał do korzyści z terapii profilaktycznej. Decyzje kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania PPIs i tienopirydyn muszą opierać się na tym, czy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalną szkodliwością, biorąc pod uwagę zarówno powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego, jak i przewodu pokarmowego. Ponadto, zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2017 r. (Ibanez et al., 2018) w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego u pacjentów z uniesieniem odcinka ST zaleca się stosowanie PPI w połączeniu z podwójną terapią przeciwpłytkową (zalecenie I/B) u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego. Na podstawie najnowszych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego / Europejskiego Stowarzyszenia kardio-Thoracic Surgery (Neumann et al., 2018) w sprawie rewaskularyzacji mięśnia sercowego należy podjąć wszelkie wysiłki, takie jak rutynowe stosowanie PPIs w celu uniknięcia krwawienia u pacjentów po przezskórnej interwencji wieńcowej wymagającej doustnej terapii przeciwzakrzepowej i podwójnej terapii przeciwpłytkowej. Twierdzenia te zostały poparte kilkoma badaniami, które wykazały, że ryzyko krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego może być zmniejszone u pacjentów z klopigodrelem przez jednoczesne leczenie PPI. Występowanie krwawienia z przewodu pokarmowego wynosiło 0,2–1,2% (Bhatt i wsp ., 2010), 0-2% (Chitose et al., 2012), 0,4–1,8% (Mo et al., 2015) odpowiednio w grupach PPI vs.

w tej metaanalizie naszym celem było skupienie się na tej rozbieżności i znalezienie możliwego rozwiązania. Nasze połączone dane ze wszystkich zaangażowanych badań wykazały, że obecność MACE i zawału mięśnia sercowego jest znacznie wyższa w populacji pacjentów z PPI i klopidogrelem, co jest zgodne z wynikami poprzednich badań obserwacyjnych (Ho i wsp., 2009; Juurlink et al., 2009; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Hudzik et al., 2010; van Boxel et al., 2010). Jednak zmniejszając stopień heterogeniczności poprzez tworzenie podgrup na podstawie projektu badania, odkryliśmy również, że to wcześniej doświadczane zwiększenie ryzyka i heterogeniczność znikną, jak w innych badaniach (Kwok and Loke, 2010). Wyniki te są podobne do wyników poprzednich metaanalizy, w których stwierdzono większe ryzyko sercowo-naczyniowe w badaniach obserwacyjnych bez żadnej różnicy między grupą klopidogrelu z PPI a grupą bez PPI w RCTs (Chen i wsp ., 2012). W poprzednich meta-analizach Mo et al. (2015) i Chen et al. (2013), Dane zebrane tylko z RCTs nie wykazały korelacji między jednoczesnym leczeniem klopidogrelem i PPI a zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Badanie wyników, niejednorodności i ryzyka stronniczości badań biorących udział w naszej metaanalizie wskazuje na niską jakość badań obserwacyjnych, których wyniki są odwrotne do wyników badań RCT, wszystkie dowodzą akceptacji wyników badań RCT wykazujących brak zwiększenia ryzyka CV z powodu PPIs.

chociaż nasza metaanaliza wykazała, że nie ma związku między zwiększeniem ryzyka CV a wykorzystaniem PPI, nasza analiza może mieć ograniczenia. Jednym z nich jest to, że w 22 badaniach włączonych, populacja miała wcześniej choroby układu sercowo-naczyniowego, przeszła już przezskórną interwencję wieńcową lub otrzymała podwójną terapię przeciwpłytkową, co oznacza, że badana populacja mogła mieć ciężkie warunki. W tej metaanalizie nie analizowaliśmy wpływu tych lub innych współistniejących chorób ani nie ocenialiśmy ich warunków, ale możliwe jest, że szkodliwy wpływ PPIs może być inny u pacjentów, którzy potrzebują pierwotnej lub wtórnej profilaktyki CV. Chociaż przeprowadziliśmy wtórne analizy zdarzeń skorygowanych, wnioski z tych analiz są ograniczone ze względu na niewystarczającą dostępność tych wartości we wszystkich badaniach, które były obserwacyjne, a zastosowane współzmienne były różne między nimi. Badania opublikowane i dostępne w bazach danych dostarczyły słabych opisów innych czynników ryzyka (takich jak współistniejące choroby, współistniejące leki, palenie tytoniu, otyłość itp.), uniemożliwiając nam przedstawienie streszczenia lub konkluzji w tym zakresie. Innym ograniczeniem naszego badania jest znaczna heterogeniczność między badaniami, która może wynikać z kilku czynników, takich jak różnice w projekcie badania. W badaniach obserwacyjnych lub analizach post-hoc RCT, grupy nie były przydzielane losowo. Zazwyczaj była to decyzja lekarza, więc najprawdopodobniej doprowadziło to do zniekształcenia wyników. W związku z tym należy również podkreślić ryzyko stronniczości w badaniach. Chociaż projekt open-label może mieć mniej znaczący wpływ na twarde wyniki CV, należy wspomnieć o braku Oślepiania, nawet w RCTs. Ponadto niepełne monitorowanie i nieostrożnie stosowana obiektywna ocena stwierdzania narażenia na lek może narzucić dodatkowe ryzyko stronniczości. Stronniczość jest nieodłączną częścią badań obserwacyjnych, analiza podgrup RCTs i badania obserwacyjne dające rozbieżne wyniki potwierdzają to stwierdzenie. I jest problem z definicją MACE, która nie jest standardowa w literaturze, chociaż jest najczęściej używana do wyrażenia ryzyka CV PPIs plus klopidogrel.

naszym celem było wyciągnięcie wniosków z danych dotyczących dużej populacji pacjentów; dlatego uwzględniliśmy tyle badań obserwacyjnych, ile kryteria włączenia były dozwolone pomimo ich ograniczeń. Pacjenci byli wybierani z różnych grup etnicznych, reprezentując tym samym światową populację. Po kilku latach od opublikowania poprzednich meta-analiz na ten temat (ostatnie badanie w tych meta-analizach zostało opublikowane w 2014 roku) (Mo et al., 2015; Sherwood et al., 2015; Serbin et al., 2016), a wraz z nowymi badaniami, które zostały przeprowadzone od tego czasu, zostaliśmy poproszeni o przeprowadzenie tego systematycznego wyszukiwania i metaanalizy w celu ponownej oceny ryzyka.

wniosek

nasza metaanaliza wykazała, że nie ma ostatecznych dowodów na jakikolwiek znaczący związek między zwiększeniem ryzyka sercowo-naczyniowego a PPI u pacjentów leczonych klopidogrelem, na podstawie RCTs. W związku z tym nie istnieją ostateczne dowody na wpływ na śmiertelność. Z tego punktu widzenia poprzednie wytyczne FDA dotyczące stosowania korzystnych lub niekorzystnych kombinacji leków nie wydają się być obecnie istotne w oparciu o zarówno poprzednie badania (np. COGENT, TRITON-TIMI), jak i nasze własne analizy. Jednak biorąc pod uwagę uprzedzenia, metaanalizę tę należy interpretować z ostrożnością, a prowadzenie dalszych RCT byłoby korzystne. Ponieważ zmniejszenie ryzyka wywołane PPI wyraźnie przeważa nad możliwym niepożądanym ryzykiem sercowo-naczyniowym u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego, należy zalecić jednoczesne stosowanie klopidogrelu i PPI.

wkład autora

wszyscy autorzy byli zaangażowani w projekt badania i zredagowali, przeczytali i zatwierdzili ostateczny manuskrypt. Podczas badania AD i EB przeprowadziły wyszukiwanie literatury i pozyskały dane z zaangażowanych badań. KM, AM, ZS i DP ponownie sprawdziły przeprowadzone badania pod kątem kryteriów włączenia i wykluczenia. PeH, JB i ÁV utworzyli Komisję do rozstrzygania kwestii spornych. W badaniach AD, LC, HA i ZG oceniały ryzyko stronniczości. AD i PéH stworzyły dane dotyczące ryzyka. TL przeprowadziło analizę statystyczną i stworzyło dane o lasach i lejach. AD, IS I PéH sporządzili rękopis. Wszyscy autorzy zatwierdzili ostateczny projekt. PéH i w równym stopniu przyczynia się do tego artykułu.

finansowanie

badanie to zostało wsparte dotacją z Programu Operacyjnego Rozwoju Gospodarczego i innowacji (GINOP 2.3.2-15-2016-00048 do PéH), rozwój instytucjonalny na rzecz zwiększenia dotacji na inteligentną specjalizację (EFOP-3.6.1-16-2016-00022 do Peh) Krajowego Biura Badań, Rozwoju i innowacji oraz ÚNKP-17-3-I. nowy krajowy program doskonałości, Ministerstwo potencjału ludzkiego (PTE/46539 / 2017 do KM).

Oświadczenie o konflikcie interesów

autorzy oświadczają, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek relacji handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

materiał uzupełniający

skróty

CV, sercowo-naczyniowe; GI, żołądkowo-jelitowe; MACE, poważne niepożądane zdarzenie sercowe; MI, zawał mięśnia sercowego; PPI, inhibitor pompy protonowej; RCT, randomizowane, kontrolowane badanie; RR, współczynnik ryzyka/ryzyko względne

Abraham, N. S., Hlatky, M. A., Antman, E. M., Bhatt, D. L., Bjorkman, D. J., Clark, C. B., et al. (2010). ACCF / ACG / AHA 2010 expert consensus document on the conferent use of proton pump inhibitors and thienopiridines: a focused update of the ACCF / ACG / AHA 2008 expert consensus document on reduction the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NLPZ use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents. Nakład 122, 2619-2633. 10.1161 / CIR.0b013e318202f701

PubMed Streszczenie | CrossRef Pełny tekst | Google Scholar

Evanchan, J., Donnally, M. R., Binkley, P., and Mazzaferri, E. (2010). Nawrót ostrego zawału mięśnia sercowego u pacjentów leczonych klopidogrelem i inhibitorem pompy protonowej po umieszczeniu stentu w ostrym zawale mięśnia sercowego. Clin. Cardiol. 33, 168–171. doi: 10.1002 / clc.20721

PubMed Streszczenie | CrossRef Pełny tekst | Google Scholar

Rassen, J. A., Choudhry, N. K., Avorn, J., and Schneeweiss, S. (2009). Wyniki sercowo-naczyniowe i śmiertelność u pacjentów stosujących klopidogrel z inhibitorami pompy protonowej po przezskórnej interwencji wieńcowej lub ostrym zespole wieńcowym. Nakład 120, 2322-2329. doi: 10.1161 / circulation.109.873497

CrossRef Full Text / Google Scholar

Dodaj komentarz