A Review of Clinical Applications and Side Effects of Metotreksate in Ophthalmology

Streszczenie

metotreksat (MTX) jest analogiem kwasu foliowego szeroko stosowanym w leczeniu wielu chorób, w tym nowotworów złośliwych i chorób autoimmunologicznych. Jego wysoki stosunek skuteczności do ceny zdobył również szerokie zastosowanie w okulistyce. Z drugiej strony, chociaż MTX ma doskonałą skuteczność farmakologiczną, działania niepożądane związane z MTX w zastosowaniu klinicznym, które różnią się w zależności od pacjenta, są niezagrożalne. Nie ma stosunkowo systematycznego przeglądu działań niepożądanych związanych z MTX i czynników ryzyka. Przegląd ten miał na celu ujawnienie nowych podejść klinicznych MTX i jego niekorzystnych skutków w celu zapewnienia odniesienia dla okulistów w klinicznym zastosowaniu MTX.

1. Wprowadzenie

metotreksat (MTX) jest przeciwfolatowym metabolitem, który hamuje syntezę DNA, naprawę i replikację komórkową. Po raz pierwszy był stosowany jako jeden z podstawowych sposobów leczenia białaczki dziecięcej . Zgodnie z wcześniejszymi badaniami, MTX był również stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) i łuszczycy jako środek przeciwzapalny i immunomodulujący , ponieważ MTX mógł nie tylko zoptymalizować skuteczność biologicznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących chorobę (DMARDs), ale także osiągnąć cele terapeutyczne poprzez niższe dawki w porównaniu z innymi konwencjonalnymi syntetycznymi DMARDs . Fig. 1 przedstawia szlak kwasu foliowego w syntezie DNA, szlak komórkowy MTX i jak MTX działa wewnątrz komórki. Podczas gdy natychmiastowa i niska dawka MTX jest stosowana w leczeniu zaburzeń niematerialnych i immunologicznych, duża dawka MTX (HD-MTX, więcej niż 500 mg/m2 pc./tydzień) jest szeroko stosowana w leczeniu nowotworów złośliwych. Do tej pory HD-MTX (z radioterapią lub bez) jest nadal podstawą większości nowoczesnych schematów chemioterapii, a także zapobiegania nawrotom chłoniaka układowego / ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w dawce 3 g/m2 na tydzień .

Rysunek 1
komórkowy szlak kwasu foliowego i MTX. Dietary folate enters the cells through RFC1, as well as MTX. In low-dose MTX treatment, MTX inhibits enzymes of the folate pathway. Ultimately, MTX leads to an increase in intracellular adenosine level, which would cause anti-inflammatory effects. RFC-1 = reduced folate carrier 1; ABC family = adenosine triphosphate-binding cassette (ABC) family; DHF = dihydrofolate; THF = tetrahydrofolate; GGH = γ-glutamyl hydrolase; FPG = folylpolyglutamate synthase; MTX-PG = methotrexate polyglutamate; DHFR = dihydrofolate reductase; MTHFR = methylene tetrahydrofolate reductase; AICAR = rybonukleotyd aminoimidazolowo-karboksyamidowy; ATIC = transformylaza AICAR.

MTX jest również szeroko stosowany w chorobach okulistycznych, systemowo i miejscowo. Ostatnio opublikowane artykuły zwracają większą uwagę na nowe zastosowania kliniczne, drogi podawania i nowo odkryte skutki uboczne, które są ogniskami tego przeglądu.

2. Zastosowania kliniczne w okulistyce

jako jeden ze znanych środków oszczędzających kortykosteroidy, MTX jest szeroko stosowany w leczeniu zapalenia przedniej, pośredniej, tylnej lub PAN oka; zapalenie twardówki; i pemfigoid błony śluzowej oka, a także zaawansowana proliferacyjna retinopatia cukrzycowa . Jednak badania wykazały, że MTX działa ze znaczną różnicą w ocenach skuteczności pod względem anatomicznej lokalizacji zapalenia, przy czym skuteczność leczenia osiąga się najczęściej u pacjentów z przednim zapaleniem błony naczyniowej oka i zapaleniem twardziny . W leczeniu niezakaźnego zapalenia wewnątrzgałkowego najczęściej stosuje się doustne i dożylne dawki w zakresie od 7,5 mg do 25 mg tygodniowo. Typowa obserwowana dawka wynosiła 12,5 mg / tydzień, co mieści się w zakresie małych dawek MTX. Mediana czasu do osiągnięcia sukcesu leczenia, zdefiniowana jako kontrola stanu zapalnego ze zdolnością do zmniejszania dawki kortykosteroidów do 10 mg lub mniej na dobę, wynosi od 4,5 miesiąca do 9 miesięcy dla MTX .

wstrzyknięcie MTX do ciała szklistego, z chemioterapią układową i radioterapią lub bez, było już stosowane w leczeniu pierwotnego chłoniaka wewnątrzgałkowego . Według Larkin et al. , wstrzyknięcie MTX do ciała szklistego może osiągnąć remisję u odsetka pacjentów z pierwotnym chłoniakiem wewnątrzgałkowym. Szczególnie godne uwagi jest to, że chociaż MTX ma powolne tempo początku działania, gdy był stosowany w leczeniu chłoniaka wewnątrzgałkowego poprzez wstrzyknięcie do ciała szklistego, przedłużył lokalną remisję choroby ocznej nawet z agresywnie rosnącym guzem . W związku z tym uznano go za wybór stosunkowo pierwszego rzutu w leczeniu nawracającego chłoniaka wewnątrzgałkowego , chociaż leczenie pierwotnego chłoniaka wewnątrzgałkowego nie ma solidnego uzasadnienia ze względu na ograniczoną retrospektywną i prospektywną serię przypadków . Miejscowe leczenie poprzez wstrzyknięcie wewnątrzgałkowe zapewnia stałe terapeutyczne stężenie MTX w celu zmniejszenia ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych z MTX . Dlatego warto spróbować intraocular MTX injection, szczególnie w przypadku jednostronnych chorób oczu.

3. Nowe podejście do zastosowań MTX

3.1. MTX stosowany przeciwko obniżeniu wzrostu nabłonka

poprzednie badania wykazały już bezpieczeństwo MTX do ciała szklistego. Jest stosowany w leczeniu chłoniaka wewnątrzgałkowego i proliferacyjnej witreoretinopatii ze względu na jego właściwości antyproliferacyjne . Istnieje nowe zastosowanie MTX do ciała szklistego do nawracającego spadku wzrostu nabłonka, który nie był leczony metodami chirurgicznymi i medycznymi. Lambert et al. podawano do ciała szklistego MTX pacjentom z oporną na leczenie błoną proliferacyjną po operacji zaćmy, podczas gdy leczenie peelingiem błony i endolaserem zakończyło się niepowodzeniem. Wstrzyknięcie MTX podawano samodzielnie, w oparciu o wcześniejsze protokoły i domniemany okres półtrwania leków w jamie ciała szklistego. Po 12 zastrzykach nie było nawrotu błony. Ten przypadek sugeruje, że MTX do ciała szklistego odgrywa rolę w leczeniu przeciwko spadkowi nabłonka.

3.2. MTX stosowany w konwencjonalnych chorobach opornych na leczenie

Ogólnie rzecz biorąc, leczenie przeciwnaczyniowym czynnikiem wzrostu śródbłonka (anty-VEGF) radykalnie poprawiło rokowanie neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (nAMD). Jednak nadal istnieją pacjenci, którzy pozostają oporni na terapię anty-VEGF, która jest określana jako oporna na leczenie nAMD. Ponieważ istnieją dowody na to , że MTX ma wpływ na przerwanie kaskady angiogenezy na różnych poziomach, Kurup et al. podawano MTX do ciała szklistego pacjentom, którzy byli załamani standardową terapią anty-VEGF . Chociaż było to stosowanie poza wskazówkami, ostrość widzenia pacjentów poprawiła się podczas wizyty kontrolnej, podczas gdy badania obrazowe oftalmiczne wykazały znacznie zmniejszony torbielowaty obrzęk plamki żółtej. Tak więc, pacjenci oporni na tradycyjne leczenie anty-VEGF mogą odnieść korzyści z wstrzyknięcia MTX do ciała szklistego.

to podejście nie jest jedyne. Khalil et al. podawano 400 µg / 0,1 ml MTX iniekcji do ciała szklistego raz w miesiącu 20 dorosłym pacjentom z chorobą Behceta (BD) cierpiącym na zapalenie oka związane z BD z zajęciem odcinka tylnego. Ich wyniki dowodzą, że do ciała szklistego MTX poprawia ostrość wzroku, zmniejsza objawy odcinka tylnego związane z chorobą Behceta i umożliwia zmniejszenie kortykosteroidów i leków immunosupresyjnych . Wyniki te wspierały również Taylora i współpracowników, którzy przeprowadzili badania na 15 pacjentach z jednostronnym zapaleniem błony naczyniowej oka i / lub torbielowatym obrzękiem plamki żółtej . Ich badania kliniczne sugerują, że MTX do ciała szklistego może pomóc pacjentom z zajęciem odcinka tylnego związanego z zapaleniem błony naczyniowej oka w odzyskaniu prawidłowej struktury anatomicznej, a następnie umożliwić zmniejszenie leczenia immunosupresyjnego.

4. Farmakogenetyka MTX

dzięki sekwencjonowaniu molekularnemu i technologii o wysokiej przepustowości można teraz precyzyjnie i szybko wykryć dużą liczbę polimorfizmów genetycznych . Naukowcy zwracają większą uwagę na farmakogenetykę, badanie polimorfizmów genetycznych w enzymach metabolizujących leki i przekładanie różnic dziedzicznych Na różnice w działaniu leków . Geny kodujące transportujące białka i metabolizujące enzymy dla MTX są również znane z funkcjonalnie istotnych SNP. SNP mogą wpływać na skuteczność MTX i zostały zasugerowane jako potencjalne czynniki ryzyka zwiększonej toksyczności MTX, nawet w schematach z małymi dawkami, na podstawie wcześniejszych badań .

badania farmakogenetyki MTX można podzielić na polimorfizmy genetyczne wpływające na transport MTX i SNP wpływające na enzymy w szlaku komórkowym MTX .

po przyjęciu MTX wchodzi do komórki przez aktywny transport, w którym pośredniczy zredukowany nośnik kwasu foliowego 1 (RFC1). Utrata ekspresji genu RFC1 może prowadzić do wpływu wychwytu i wewnątrzkomórkowego poziomu MTX. Zaproponowano SNP G80A RFC1 powodujący zmniejszający się lub zwiększający wpływ na wewnątrzkomórkowy poziom MTX. W związku z tym należy rozważyć istotny związek między RFC1 SNPs a toksycznością MTX. Chango et al. stwierdzają, że te SNP silnie wpływają na ogólne działania niepożądane związane z MTX, powodując zmianę stężenia MTX w komórkach, ale bez wpływu na skuteczność MTX . Jednak niektórzy badacze twierdzą, że te SNP nie mają określonego efektu . W związku z tym pozostaje kontrowersyjne, czy SNP RFC1 wpływa na transport MTX. Ponadto badano glikoproteinę P, transporter błonowy wpływający na dyspozycję i biodostępność MTX. Uważa się, że SNP abcb1, w tym C3435T SNP i C1236T SNP, mają wpływ na ekspresję glikoproteiny P. Gervasini et al. c1236t SNP abcb1 wpływa na podawane dawki MTX i częstość występowania toksyczności hematologicznej . Jednak, podobnie jak G80A SNP, istnieją spory dotyczące wpływu tych SNP, ponieważ różne badania miały różne wyniki .

analizowano również enzymy metabolizujące, biorąc pod uwagę kluczową rolę transporterów w dyspozycji MTX i jego aktywnych produktów, a także metabolizm kwasu foliowego. Farmakogenetyka MTX koncentrowała się głównie na SNP w genie MTHFR. Niniejsze badanie pokazuje, że polimorfizmy genetyczne w szlaku metabolicznym kwasu foliowego i w transporterach MTX wpływają na toksyczność, ale nie na skuteczność leczenia małymi dawkami MTX u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi . Na przykład C677T i a1298c są znane w genie MTHFR, które powodują mniejszą aktywność enzymu . Windsor and associates poinformował, że MTHFR A1298C i C677T były związane z nefrotoksycznością i niedokrwistością związaną z MTX . SNP mogą być związane ze zmniejszoną aktywnością reduktazy metylenotetrahydrofolianowej, zwiększonym stężeniem homocysteiny w osoczu i zmienioną dystrybucją kwasu foliowego . Tak więc pacjenci z tym genotypem byli bardziej podatni na potencjalną toksyczność wywołaną MTX, ponieważ powyższe reakcje mogą prowadzić do wolniejszego metabolizmu kwasu foliowego i wolniejszej naprawy komórek . Weisman et al. używane univariate regresji logistycznej ujawnić, że MTHFR C677T zwiększa również występowanie działań niepożądanych w ośrodkowym układzie nerwowym, objawia się ból głowy i letarg . Jednak Lambrecht et al. argumentował, że MTHFR C667T nie jest czynnikiem prognostycznym toksyczności . Berkani et al. nie znaleziono związku między polimorfizmem a1298c a toksycznością MTX . Co ciekawe, Grabar et al. twierdził, że pacjenci z genotypem MTHFR 1298c mają mniejsze ryzyko toksyczności MTX niż nosiciele alleli MTHFR 1298a .

do tej pory trwają badania farmakogenetyki MTX. Stwierdzono, że coraz większa liczba SNP może być związana ze skutecznością i toksycznością MTX. Nowo odkryte genotypy obejmują C347G w ATIC i powtórzenie 5 ’-UTR 28-bp i delecję 3 ’ – UTR 6-bp w tym, co może wpływać zarówno na skuteczność, jak i toksyczność MTX; podobnie czynnikami, które mogą wpływać na toksyczność związaną z MTX, są na przykład a2756g w MS i A66G w MTRR . Geny i ich SNP, które mogą być związane ze skutkami i skutkami ubocznymi MTX, podsumowano w tabeli 1. Coraz więcej dowodów sugeruje, że jest mało prawdopodobne, aby pojedynczy czynnik genetyczny odpowiednio przewidywał skuteczność i toksyczność MTX w chorobie poligenicznej, takiej jak RZS i autoimmunologiczna choroba oczu. Biorąc pod uwagę wpływ MTX na kilka szlaków metabolicznych, kompleksowe badanie genotypów ryzyka pomogłoby przewidzieć skuteczność MTX i zidentyfikować pacjentów, którzy mogą mieć niekorzystne skutki po podaniu MTX.

Gene SNP(s) Possible clinical effects
Transporting proteins RFC1 G80A Increasing/decreasing intracellular MTX level
ABC family ABCB1 C3435T Affecting efficacy of MTX
C1236T Affecting the distribution of MTX and incidence of hematological toxicity
ABCC1 rs246240S Association with MTX related toxicity
rs3784862
ABCC2 A2412G Leading to accumulation of MTX to nephrotoxic levels
G1249A Association with MTX related gastrointestinal toxicity
G1058A Association with MTX related hepatotoxicity
ABCC4 C934A Association with MTX related hematological toxicity
enzymy metabolizujące MTHFR C677T wpływające na toksyczność, ale nie na skuteczność, powodując mniejszą aktywność enzymów; association with related nephrotoxicity, anemia, and neurologic side effects
A1298C
ATIC C347G Affecting efficacy and toxicity of MTX
TYMS 5′-UTR 28-bp repeat Affecting efficacy and toxicity of MTX
3′-UTR 6-bp deletion Affecting efficacy of MTX.
GGH C452T Affecting efficacy of MTX
C401T
DHFR T721A Affecting efficacy of MTX
C830T
MS A2756G Association with MTX associated toxicity
MTRR A66G Association with MTX associated toxicity
Tabela 1
podsumowanie genów i ich SNP, które mogą mieć możliwy wpływ kliniczny na MTX.

łącznie skuteczność i toksyczność MTX mogą pozostawać związane z markerami genetycznymi u pacjentów. Dlatego, chociaż pozostaje to kontrowersyjny temat, uzasadnione jest przekonanie, że farmakogenetyka może być w stanie przewidzieć, kto jest zagrożony niepożądanymi skutkami związanymi z MTX i może pomóc w maksymalizacji stosunku korzyści do ryzyka MTX.

5. Działania niepożądane MTX

toksyczność MTX ograniczająca dawkę obejmuje głównie hepatotoksyczność i nefrotoksyczność , ale często zgłaszano śmiertelność z powodu zapalenia płuc lub wtórnych zakażeń .

niektórzy eksperci podzielili powikłania płucne związane z MTX na zapalne, zakaźne i limfoproliferacyjne . W opinii autorów wszystkie działania niepożądane związane z MTX można podzielić na te trzy kategorie zgodnie z farmakologicznym działaniem MTX.

główne działania niepożądane związane z MTX są związane z antagonizmem kwasu foliowego i dotyczą głównie tkanek silnie proliferacyjnych, takich jak szpik kostny i błona śluzowa przewodu pokarmowego . Biorąc pod uwagę działanie immunosupresyjne MTX, pancytopenia była jednym z najczęstszych ciężkich działań toksycznych metotreksatu . Tymczasem ryzyko rozwoju procesu zakaźnego zwiększa się przez cały czas leczenia , a nasilenie zakażonej choroby będzie się pogarszać, w tym wspólne infekcje bakteryjne, wybuchy półpaśca i infekcje oportunistyczne. Według wcześniejszych badań ryzyko jest większe niż w przypadku innych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARDs).

Po Drugie, MTX działa jako hapten i prawdopodobnie reaguje bezpośrednio z grupami nukleofilowymi obecnymi w białkach, tj. łączy się z białkiem endogennym . Addukty białkowe działają zatem jako sygnał antygenowy do kierowania ramieniem efektorowym odpowiedzi immunologicznej . Wywołane odpowiedzi immunologiczne to najczęściej reakcje typu i (natychmiastowa nadwrażliwość) i typu III (kompleks immunologiczny). Nadwrażliwość zapalenie płuc jest najczęstszym, ciężkim i nieprzewidywalnym powikłaniem, ze śmiertelnością do prawie 25% .

ponadto, kilka badań wykazało, że długotrwałe stosowanie MTX może prowadzić do zaburzeń limfoproliferacyjnych (LPDs) zarówno w miejscach węzłowych, jak i dodatkowych miejscach węzłowych, takich jak skóra, płuca, nasadka skroniowa, tarczyca, jama nosowa, śledziona i nerki, szczególnie u pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia EBV . Częstość występowania dodatniego wyniku EBV u pacjentów z LPD związanych z MTX wynosi 27%-50%. Chociaż mechanizm wystąpienia objawów nie jest w pełni poznany, uważa się, że połączenie niedoboru odporności i immunosupresyjnego działania MTX jest związane z patogenezą LPD związanych z MTX. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaklasyfikowała LPD związane z MTX jako nowotwory limfatyczne, niezależnie od tego, czy są to choroby jatrogenne, czy związane z niedoborem odporności . LPD związane z MTX często ulegają samoistnej remisji, która zwykle kończy się w ciągu 4 tygodni po odstawieniu MTX . Ale istnieje kilka doniesień pokazujących, że nowotwory limfatyczne występują nawet po zaprzestaniu stosowania MTX .

5.1.

ogólnie działania niepożądane MTX zależą od drogi podania. Zależne od dawki działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego są najczęstszymi zdarzeniami ubocznymi podawanego doustnie MTX, ponieważ podawanie doustne jest najczęstszą metodą dostarczania . Ponad 90% MTX jest wydalane przez układ nerkowy; zatem nefrotoksyczność związana z MTX jest częsta u pacjentów przyjmujących MTX. Na szczęście ustępowanie następuje zwykle po przerwaniu leczenia i leczeniu kortykosteroidami w dużych dawkach . Dlatego, aby osiągnąć leczenie z mniejszą liczbą działań niepożądanych, konieczna jest odpowiednia droga podania i dawka MTX. W trakcie leczenia ważne jest monitorowanie stanu ogólnego pacjentów.

niekorzystne skutki wstrzyknięć do ciała szklistego MTX występują tylko w obrębie oka, w tym przekrwienie, rogowacenie, zaćma, zapalenie tęczówki, krwotok do ciała szklistego, odwarstwienie siatkówki, plamistość plamki żółtej i zapalenie wnętrza gałki ocznej .

dzielenie dawek MTX, zamiast podawania dożylnego, jest nową próbą uniknięcia działań niepożądanych związanych z MTX. MTX jest dzielony i podawany dwa lub trzy razy w tygodniu w celu uzyskania większej biodostępności i lepszej odpowiedzi klinicznej, zapewniając nam w ten sposób nową metodę doustnego podawania MTX z mniej niekorzystnymi skutkami.

5.2. Czy niskie dawki MTX są bezpieczniejsze?

na podstawie obserwacji przypadków klinicznych, działania niepożądane, które mogą prowadzić do przerwania stosowania MTX, występują rzadko podczas typowego leczenia okulistycznego ze względu na mniejszą dawkę MTX . Stosowanie schematu MTX w małych dawkach stało się również jednym z głównych sposobów leczenia różnych chorób immunologicznych ze względu na jego skuteczność i akceptowalny profil bezpieczeństwa, ponieważ większość toksyczności związanej z MTX w małych dawkach została opisana w opisach przypadków i stosunkowo małych seriach przypadków .

jednak, chociaż dobrze tolerowany i w większości odwracalny, nawet schemat podawania małych dawek MTX może prowadzić do klinicznie istotnej toksyczności ze znacznym wskaźnikiem zgonów (około 25% według badania kohortowego Kivity). Ciężkie działania niepożądane związane z podawaniem małych dawek MTX obejmują poważne powikłania ze strony ośrodkowego układu nerwowego, zapalenie błon śluzowych, zajęcie płuc , hepatotoksyczność i mielosupresję.

5.3. Czy MTX jest bezpieczny dla ciężarnych i płodów?

jako jeden z rozpuszczalnych w lipidach i niskocząsteczkowych leków, MTX może być łatwo przenoszony przez błonę łożyskową w czasie ciąży i niekorzystnie wpływać na płód . Ponadto, eliminacja MTX może zająć więcej czasu w tkankach płodu .

Jeśli chodzi o farmakogenetykę, mutacje wywołane przez MTX prowadzą do znacznego zmniejszenia ekspresji enzymów kwasu foliowego i nukleobaz, które mają kluczowe znaczenie dla homeostazy komórkowej . W praktyce MTX wpływał na powstawanie blastocysty i powodował cechy dysmorficzne i wady neurologiczne we wczesnym okresie ciąży, co w niektórych przypadkach prowadziło do wad rozwojowych . W ciągu pierwszych 3 miesięcy ciąży obserwowano liczne wrodzone nieprawidłowości po cotygodniowym leczeniu MTX w dawce 10 mg, a nawet śmierć płodu . Verberne et al. zbadał przypadki wad wrodzonych po ekspozycji In utero na MTX i udowodnił, że niektóre wady wrodzone, takie jak małogłowie, kraniosynostoza, tetralogia Fallota, atrezja zastawki płucnej, wady redukcji kończyn i syndaktylia były rzeczywiście częścią „zespołu metotreksatu płodu” . Podawanie MTX w dzieciństwie może również powodować objawy, w tym wady wzroku i zespół Smitha–Magenisa u pacjentów ze specyficznymi mutacjami. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność w przypadku kobiet w ciąży, a w szczególności dzieci.

5.4. Czynniki ryzyka działań niepożądanych związanych z MTX

najczęstszymi faktami ryzyka działań niepożądanych wywołanych MTX są zaawansowany wiek (wiek> 75 lat) i choroby podstawowe, w tym niewydolność nerek i (lub) wątroby oraz choroby płuc, zwłaszcza u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i cukrzycą . Pacjenci przyjmujący alkohol w wywiadzie mogą mieć większe ryzyko zwłóknienia wątroby i hepatotoksyczności spowodowanej podawaniem MTX, przy >spożyciu 100 g alkoholu na tydzień . Ponadto, istniejąca wcześniej hipoalbuminemia i wcześniejsze stosowanie któregokolwiek z DMARDs i inhibitorów pompy protonowej zostały opisane w badaniach w celu zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych wywołanych MTX . Co więcej, przyjmowanie leków, które mogą wchodzić w interakcje z MTX w tym samym czasie, może być również niebezpieczne; leki te obejmują salicylany, kotrimoksazol, chloramfenikol, sulfonamidy, cyklosporynę i pirymetaminę . Chociaż nie stwierdzono znaczącego ochronnego wpływu suplementacji kwasu foliowego na toksyczność związaną z MTX, niedobór kwasu foliowego jest kolejną przyczyną działań niepożądanych, w oparciu o przypadki kliniczne . Heidari et al. okazało się, że podawanie MTX zwiększa poziom ROS nerek, zmniejsza zdolność antyoksydacyjną tkanek, zwiększa peroksydację lipidów i wyczerpuje zapasy glutationu w nerkach. Ich dane badawcze wskazują, że MTX spowodował uszkodzenie tkanek i dysfunkcję narządów poprzez stres oksydacyjny. W związku z tym zaproponowano, że pacjenci z istniejącymi wcześniej wadami mitochondrialnymi mogą być podatni na uszkodzenia nerek wywołane MTX .

stosowanie dużych dawek MTX (HD-MTX) jest również czynnikiem ryzyka działań niepożądanych. Zwłóknienie wątroby wywołane MTX jest bardziej prawdopodobne, że stanie się morfologicznie oczywiste przy dużych dawkach skumulowanych, prawdopodobnie w dużej mierze przekraczających 3000 do 4000 mg; a działania niepożądane spowodowane przez stosowanie omeprazolu w przeszłości stwierdzono u pacjentów z rakiem otrzymujących leczenie HD-MTX .

Dystrybucja MTX in vivo odgrywa również rolę w skutkach ubocznych związanych z MTX. Ponieważ MTX ma tendencję do gromadzenia się w komorze pozanaczyniowej, pacjenci z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem i masywnym obrzękiem powinni zachować szczególną ostrożność ze względu na ryzyko toksycznego wchłaniania płynu pozanaczyniowego .

innym godnym uwagi czynnikiem ryzyka jest UV. Zgłaszano zjawisko przypominania UV, znane również jako reaktywacja UV związana z MTX . Jest to reaktywność miejsc oparzeń słonecznych w ciągu 3 do 10 dni od leczenia MTX . Według Adamsa i współpracowników zjawisko to może być spowodowane odpowiedzią immunologiczną wywołaną niekontrolowanym poparzeniem słonecznym wywołanym zapaleniem uwalnianym przez MTX . Pacjenci, którzy wcześniej cierpieli na oparzenia słoneczne, zasługują na bardziej szczegółowe monitorowanie, gdy potrzebny jest metotreksat.

5.5. Czy suplementacja kwasu foliowego jest konieczna u pacjentów okulistycznych?

aby zapobiec skutkom ubocznym związanym z MTX, często przyjmuje się folan w klinice . Jednak nie ma spójnych i opartych na dowodach wytycznych dotyczących suplementacji kwasu foliowego u pacjentów okulistycznych.

kwas foliowy i kwas foliowy odgrywają istotną rolę w de novo syntezie puryn i tymidylanu, które są niezbędne do replikacji i naprawy DNA . Funk i współpracownicy stwierdzili znaczne zmniejszenie stężenia kwasu foliowego w krążeniu u 47% pacjentów otrzymujących leczenie MTX . Pacjenci leczeni dużą dawką MTX (HD-MTX) otrzymywali rutynową suplementację kwasu foliowego w celu zmniejszenia działań niepożądanych związanych z HD-MTX . Po systematycznym przeglądzie literatury terapii HD-MTX i suplementacji kwasu foliowego, Van der Beek et al. stwierdzono mniejszą częstość występowania działań niepożądanych związanych z MTX w schematach z większymi dawkami skumulowanymi i wcześniejszym podaniem suplementacji kwasu foliowego, w podobnych badaniach dawkowania HD-MTX. Bada się również suplementację kwasu foliowego u pacjentów z małymi dawkami metotreksatu. Ortiz et al. udowodnił ochronne działanie suplementacji kwasu foliowego, przeprowadzając przegląd Cochrane z udziałem ponad 600 pacjentów przyjmujących niskie dawki MTX. Do tej pory wykazano, że suplementacja kwasu foliowego zapobiega i poprawia efekty związane z MTX, w tym działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego i neurologiczne . Mori i in. potwierdzono działanie ochronne, wykazując, że pacjenci leczeni małą dawką MTX bez suplementów kwasu foliowego byli istotnie powiązani z rozwojem mielosupresji i pancytopenii .

jednak wstępne badania Arabelovic and associates wykazały znaczny wzrost wymaganej dawki MTX, ponieważ produkty zbożowe wzbogacone kwasem foliowym zostały w pełni wdrożone w USA i Kanadzie . To przekazało nam wiadomość, że wysoka dawka suplementacji kwasu foliowego może mieć wpływ na skuteczność MTX.

Al-Dabagh et al. stwierdzono, że zmniejszenie skuteczności MTX nie może być ignorowane, podczas gdy suplementacja kwasu foliowego znacznie zmniejszyła związane z tym działania niepożądane . Salim i in. zadeklarował zmniejszający się wpływ między przeciwzapalnym działaniem MTX a suplementacją kwasu foliowego, przeprowadzając podwójnie ślepą próbę kliniczną . Chladek i in. przeprowadził otwarte, dwukierunkowe badanie crossover, popierając powyższą opinię . Dodatkowo , ze względu na nierówną dystrybucję kwasu foliowego i MTX w narządach i tkankach , odstawienie MTX jest bardziej powszechne w przypadku niektórych działań niepożądanych związanych z MTX w klinice okulistycznej, zamiast wyższej dawki suplementacji kwasu foliowego.

nie przeprowadzono badań okulistycznych wykazujących ochronne działanie suplementacji kwasem foliowym. Tak więc, chociaż suplementacja kwasu foliowego jest szeroko stosowana wśród pacjentów leczonych niską dawką MTX, konieczność i standaryzowana dawka suplementacji kwasu foliowego u konkretnych pacjentów, a także interakcja MTX-kwas foliowy, nadal wymagają dalszych badań.

6. Dyskusja

metotreksat, jako jeden z alternatywnych farmakologicznych środków immunosupresyjnych oszczędzających steroidy, staje się coraz bardziej popularny jako preferowane leczenie w kilku stanach autoimmunologicznych wymagających długotrwałej immunosupresji . Niska dawka MTX ma właściwości przeciwzapalne i immunomodulujące poprzez zwiększenie poziomu wewnątrzkomórkowej i zewnątrzkomórkowej adenozyny, która jest podstawą leczenia okulistycznego MTX. Standardowe i zalecane podawanie okulistycznego leczenia MTX jest raz w tygodniu, zaczynając od dawki 7.5 mg i w razie potrzeby zwiększając dawkę co 4 do 8 tygodni do 25-30 mg/tydzień . U pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na samą MTX dodano cyklosporynę z azatiopryną lub bez niej .

aby uniknąć skutków ubocznych, w klinice okulistycznej stosuje się stopniowo podzielone dawki MTX i suplementację kwasu foliowego. Recepta od 5 do 10 mg suplementacji kwasu foliowego ma znaczącą rolę w bezpieczeństwie MTX, ale wyższa dawka jest mniej stosowana, nawet przy wyższej dawce MTX . Profilaktyczna suplementacja kwasu foliowego nie jest konieczna u większości pacjentów . Istnieją również badania, aby przekazać, że 0.Dawka 5 ml/100 g lub wyższa oleju rybnego jest tak samo skuteczna jak kwas folinowy pod względem potencjału terapeutycznego w zapobieganiu utracie kości podczas chemioterapii MTX . W przypadku niektórych opornych i / lub śmiertelnych działań niepożądanych, przerwanie stosowania MTX zadziała natychmiast.

w związku ze zwiększającym się długotrwałym stosowaniem MTX ważne jest monitorowanie wyników badań krwi pacjentów, w tym rutynowych badań krwi oraz czynności wątroby i nerek. Ponieważ pancytopenia może być późnym objawem, zwiększenie stężenia mocznika, kreatyniny, aminotransferaz i albumin, a także zaburzenia elektrolitów mogą powodować działania niepożądane związane z MTX w wątrobie i nerkach . Poziom MTX w osoczu nie jest wiarygodnym predyktorem zdarzeń niepożądanych w terapii MTX . Przeciwnie, poziomy kwasu foliowego w krążeniu i dystrybucja poliglutaminianu foliowego zmieniają się wrażliwie wraz z ekspozycją na MTX i egzogenną dostawą kwasu foliowego i mogą być stosowane jako biomarker skuteczności MTX . Należy zauważyć, że ponieważ okres półtrwania erytrocytów wynosi około 120 dni, Wyniki badań krwi mogą odzwierciedlać zarówno stan przed leczeniem, jak i po leczeniu, które należy dokładnie przeanalizować .

przeprowadzono liczne badania mające na celu udowodnienie, że MTX można stosować jako dobrze tolerowane, bezpieczne i skuteczne leczenie pierwszego rzutu. Dlatego podawanie MTX nie powinno być nadal napiętnowane jako” lek przeciwnowotworowy ” lub zniechęcane z powodu związanych z tym działań niepożądanych. Przeciwnie, wskazania i drogi podawania stopniowo się rozszerzają.

konflikty interesów

autorzy oświadczają, że nie występują w nich konflikty interesów.

Dodaj komentarz