Frontiers in Physiology

Inleiding

de literatuur bestaat uit tegenstrijdige bevindingen over het gelijktijdig gebruik van clopidogrel en protonpompremmers (PPI’ s). Een combinatie van plaatjesaggregatieremmers wordt gebruikt voor de behandeling van acuut coronair syndroom (bijv. aspirine en thienopyridines) en voor de secundaire preventie van verdere cardiovasculaire (CV) voorvallen (Yusuf et al., 2001). Het is goed gedocumenteerd dat dubbele plaatjesaggregatieremmers worden gevolgd door mogelijke bijwerkingen, zoals een hoger risico op gastro-intestinale (GI) bloedingen, waardoor zowel de mortaliteit als de ischemische complicaties toenemen (Nikolsky et al., 2009; Disney et al., 2011). Om het risico op GI-bloedingen bij patiënten met risicofactoren te verminderen, worden PPI ‘ s sterk aanbevolen door het American College Of Cardiology, het American College of Gastroenterology en de American Heart Association (Bhatt et al., 2008; Abraham et al., 2010; Disney et al., 2011). In vitro-bevindingen suggereren dat PPI ‘ s het bloedplaatjesaggregatieremmende effect van clopidogrel verminderen (Gilard et al., 2008), gevolgd door verschillende klinische studies met tegenstrijdige uitkomsten (Pezalla et al., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; O ‘ Donoghue et al., 2009; Rassen et al., 2009; Bhatt et al., 2010; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Hudzik et al., 2010; Kreutz et al., 2010; Ray et al., 2010; Van Boxel et al., 2010; Zairis et al., 2010; Burkard et al., 2012; Mo et al., 2015; Sherwood et al., 2015). Een hoger risico op cardiovasculaire uitkomsten werd gevonden in verschillende studies, systematische reviews en meta-analyses bij patiënten met clopidogrel die een PPI-behandeling kregen. In het algemeen, wanneer observationele studies werden opgenomen, werd een positieve associatie beschreven. Aan de andere kant, wanneer neiging-gematchte groepen werden vergeleken het verschil tussen de groepen verdwenen (Rassen et al., 2009; Kwok and Loke, 2010; Valkhoff et al., 2011; Chen et al., 2012; Mo et al., 2015). Daarom is het duidelijk dat een nauwkeurig onderzoek van cruciaal belang is om het potentiële CV-risico van gelijktijdige toediening van clopidogrel en PPI ‘ s te begrijpen.

materialen en methoden

literatuuronderzoek

een systematisch overzicht van de studies werd uitgevoerd in overeenstemming met de aanbevolen Rapportageposten voor systematische beoordelingen en Meta-analyse (PRISMA) Statement (Moher et al., 2015). Na het ontwikkelen van onze klinische vragen en te vertalen in een goed gedefinieerde systematische review vraag op basis van de PICO-formaat (Patiënten, Interventies, Alternatieven en Uitkomsten), een handmatig zoeken van medische databases zoals PubMed (MEDLINE), Embase, en de Cochrane Central Register of Controlled Trials, werd uitgevoerd voor menselijke observaties met behulp van de volgende PICO-indeling: P: patiënten die clopidogrel; I: patiënten die werden behandeld met PPI; C: patiënten zonder PPI behandeling; O: cardiovasculaire risico ‘ s. Twee onafhankelijke onderzoekers (AD en ERB) hebben de titels en samenvattingen voor in aanmerking komende studies die vanaf de oprichting tot 30 December 2016 zijn gepubliceerd, afzonderlijk gescreend. Het stroomdiagram voor dit proces is weergegeven in Figuur 1. Na het zoeken in het international prospective register for systematic reviews (PROSPERO) voor lopende of voltooide meta-analyses over de onderzochte effecten van PPI ‘ s, registreerden we onze huidige meta-analyse op PROSPERO onder nr. CRD42017054316.

figuur 1

figuur 1. Stroomdiagram voor studieselectie en inclusie. CV, cardiovasculair; MACE, major adverse cardiac event; MI, myocardinfarct; PPI, protonpompremmer; x, Volledige artikelen waren door geen enkele geschikte bron beschikbaar.

Studie Selectie

Inclusie criteria: (1) gerandomiseerde of observationele studies (cohort-en case-control studies) uitgevoerd in een retro – of prospectieve wijze; (2) alleen volwassen patiënten (ouder dan 18 jaar); (3) patiënten die clopidogrel behandeling; (4) moet vergelijken met PPI takers (omeprazol, pantoprazol, esomeprazol, lansoprazole en/of rabeprazole; alle doses) en niet-PPI-takers; (5) wij alleen betrokken in de onderzoeken die vermeld exacte patiënt nummer in van de gewenste groepen (totaal aantal patiënten, patiënten die clopidogrel en PPI, resultaat-nummer); (6) de menselijke studies; (7) studies moeten tonen gegevens voor een of meer van de volgende resultaten: (1) major adverse cardiac event (MACE): composiet van cardiale en niet-cardiale overlijden, niet-fataal myocardinfarct, target vessel storing; (2) myocardinfarct (MI): myocardinfarct of nieuw, definitieve belangrijke coronarographic defect; (3) CV overleden: alleen CV dood. In het Engels gepubliceerde Studies werden geselecteerd. Duplicaten werden handmatig uit de analyse verwijderd. Meningsverschillen werden opgelost door het raadplegen van een kleine commissie van drie onderzoekers (PeH, JB en ÁV).

Data-extractie

numerieke en sms-gegevens werden als volgt uit de in aanmerking komende artikelen geëxtraheerd: auteur, publicatiejaar, type studie, studie-eindpunten, aantal patiënten in de studie, in PPI-en niet-PPI-behandelingsgroepen en aantal patiënten dat clopidogrel kreeg. We hebben ook de opgegeven generieke naam van de PPI en het patiëntnummer verzameld, indien aangegeven. Voor onderzoekskenmerken verzamelden we numerieke en sms ‘ te gegevens als volgt: land / regio, gemiddelde follow-up, aantal mannelijke patiënten, gemiddelde leeftijd en gemiddelde body mass index, andere geneesmiddelen (angiotensin-converting enzyme inhibitor, angiotensin receptor blocker, statine), cardio – en cerebrovasculaire geschiedenis (MI, percutane coronaire interventie, beroerte) en CV risicofactoren (hypertensie, diabetes mellitus, dyslipidemie, roken) in de niet-PPI en PPI groepen (aanvullende tabellen 1A–D).

risico van Bias

The Newcastle-Ottawa quality assessment scale (Wells et al., 2013) is aangepast aan onze studie ontwerp, en werd gebruikt om de kwaliteit van observationele studies en post-hoc analyses van gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT ‘ s) te beoordelen (voor meer details zie aanvullend materiaal, aanvullende figuur 7B). We gebruikten de Cochrane risk of bias tool (Higgins et al., 2011) voor de kwaliteitsbeoordeling van RCT ’s (aanvullend figuur 7A).

statistische analyse

we berekenden risicoratio / relatief risico (RR) en 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) voor cardiovasculaire voorvallen (MACE, MI en CV overlijden). Als secundaire analyses berekenden we gepoolde hazard ratio ‘ s en 95% BI voor de gecorrigeerde gebeurtenissen voor alle drie de belangrijkste uitkomsten (aanvullende cijfers 4-6). De heterogeniteit tussen de onderzoeken werd getest met de I2-statistiek, waarbij I2 het aandeel van de totale variatie is dat kan worden toegeschreven aan de variabiliteit tussen de onderzoeken. I2 heterogeniteit werd geïnterpreteerd volgens het Cochrane Handbook for Systematic Reviews and Interventions aanbeveling: 0-40%: misschien niet belangrijk; 30-60%: kan matige heterogeniteit vertegenwoordigen; 50-90%: kan substantiële heterogeniteit vertegenwoordigen; 75-100%: aanzienlijke heterogeniteit (Higgins and Green, 2011). Modellen met vaste of willekeurige effecten werden gebruikt voor vergelijking tussen de twee groepen (clopidogrel alleen of clopidogrel plus PPI), op basis van de mate van heterogeniteit, of op basis van methodologische factoren zoals verschil tussen de onderzoeksopzet of toegepaste PPI ‘ s, niet homogene patiëntenpopulatie enz. We schatten het effect van follow-up en leeftijd op het risico van de drie belangrijkste uitkomsten door het uitvoeren van willekeurige effecten meta-regressie uitgedrukt als standaardfout en 95% BI. P-waarden van < 0.Voor relatieve risico ‘ s en standaardfouten, en p-waarden van < 0,10 voor heterogeniteit werden beschouwd als significantie-indicatoren. We schatten de publicatiebias door een visuele inspectie van trechterpercelen (figuren 5A–C). De statistische analyse werd uitgevoerd door een getrainde biostatisticus (TL). Alle analyses werden uitgevoerd met de Review Manager (RevMan) software, versie 5.3 (Copenhagen: the Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014).

resultaten

Onderzoeksselectie

Onderzoekkenmerken

tabel 1

Tabel 1. Studiekenmerken.

het aantal betrokken patiënten was 156.823. In totaal kregen 63.756 patiënten een behandeling met PPI plus clopidogrel (variërend van 18 tot 6,843) en 99.910 patiënten (variërend van 20 tot 17.949) zaten in de groep met clopidogrel alleen. Het risico op MACE werd bepaald op basis van gegevens van 127.695 patiënten, het MI-risico werd beoordeeld op basis van gegevens van 82.330 patiënten en het risico op CV overlijden werd beoordeeld op basis van gegevens van 53.905 patiënten. De PPI ’s die in de studies werden gebruikt waren esomeprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol en lansoprazol, maar in deze meta-analyse als subgroepanalyse trokken we alleen conclusies over de resultaten voor omeprazol, esomeprazol en pantoprazol vanwege het lage aantal studies die gegevens voor verschillende PPI’ s scheiden.

ernstige cardiale bijwerking

figuur 2

Figuur 2. Forrest plots die het geschatte risico van algemene ernstige cardiale bijwerkingen weergeven (A) en in het geval van het nemen van specifieke protonpompremmers (B) BI, betrouwbaarheidsinterval; PPI, protonpompremmer; RCT, gerandomiseerde gecontroleerde studies.

cardiovasculair overlijden

figuur 3

Figuur 3. Forrest plot die het geschatte risico op cardiovasculaire dood weergeeft. BI, betrouwbaarheidsinterval; PPI, protonpompremmer; RCT, gerandomiseerde gecontroleerde proeven.

myocardinfarct

figuur 4

Figuur 4. Forrest plots die het geschatte risico op een totaal myocardinfarct weergeven (A) en in geval van toepassing van omeprazol als protonpompremmer (B) BI, betrouwbaarheidsinterval; PPI, protonpompremmer; RCT, gerandomiseerde gecontroleerde studies.

risico van Bias binnen Studies

publicatiebias

Trechterpercelen werden geconstrueerd voor elk resultaat en vertoonden symmetrie bij visuele inspectie, wat erop wijst dat publicatiebias niet groot was en de conclusies waarschijnlijk niet zou veranderen (figuren 5A–C).

figuur 5

Figuur 5. Trechterschema ‘ s voor studies in de belangrijkste cardiale bijwerkingen (A), bij cardiovasculair overlijden (B) en bij myocardinfarct (C) groepen.

discussie

een mogelijke interactie tussen clopidogrel en PPI ‘ s kwam naar voren nadat in 2006 een observationele studie was uitgevoerd, waaruit bleek dat de activiteit van clopidogrel op bloedplaatjes verminderd was bij patiënten die een PPI-behandeling kregen (Gilard et al., 2006). Later werd deze potentiële interactie getest in de gerandomiseerde gecontroleerde Ocla-studie (Omeprazol Clopidogrel aspirine), waarin omeprazol het effect van clopidogrel op de in vitro bloedplaatjesactivatie significant verminderde (Gilard et al., 2008).

Clopidogrel, een thienopyridinederivaat, remt de bloedplaatjesaggregatie door irreversibele remming van de ADP / P2Y12-receptor op het oppervlak van bloedplaatjes, en omdat het een prodrug is, vereist het intrahepatisch een oxidatieve biotransformatie in twee stappen, die voornamelijk wordt gemedieerd door cytochroom P450 iso-enzymen. Ten eerste vormen de cytochroom P450 iso-enzymen CYP1A2, CYP2B6 en CYP2C19 2-oxo-clopidogrel, dat vervolgens door CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9 en CYP3A4 wordt geoxideerd tot de actieve metaboliet van clopidogrel, waarbij CYP2C19 het belangrijkste iso-enzym is. De actieve metaboliet bindt vervolgens irreversibel aan bloedplaatjesadenosine difosfaatreceptor P2Y12 (Hulot et al., 2006; Disney et al., 2011; Tantry et al., 2011), waardoor bloedplaatjesaggregatie wordt voorkomen. Dit wordt geassocieerd met de defosforylatie van het intraplatelet vasodilator-gestimuleerde fosfoproteïne. Door vasodilatator gestimuleerde fosfoproteïne fosforylering levert een index op om de reactiviteit van bloedplaatjes op clopidogrel te evalueren (Ward and Kearns, 2013). De bevindingen over de onderliggende mechanismen van clopidogrel resistentie zijn tegenstrijdig; deze mechanismen kunnen verband houden met heterogeniteit in het metabolisme van clopidogrel. De activiteit van CYP2C19 kan een diepgaand effect hebben op de conversie van clopidogrel naar zijn actieve metaboliet (Hulot et al., 2006).

alle PPI ‘ s worden in de lever uitgebreid gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten, voornamelijk via CYP2C19 en CYP3A4. Rabeprazole gebruikt deze enzymen het minst, die meestal in zijn thioether analoog niet enzymatisch worden omgezet. De potentie en specificiteit van vijf individuele PPI ‘ s (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol) met betrekking tot hun remmende effecten op de activiteiten van vier belangrijke humane CYP-enzymen (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4) zijn onderzocht door Li et al (Li et al., 2004). Lansoprazol was in vitro de meest krachtige remmer van het CYP2C19-enzym, gevolgd door omeprazol en esomeprazol. Pantoprazol vertoonde het laagste potentieel voor CYP2C19, maar het was ten minste tweemaal zo krachtig als andere PPI ‘ s voor CYP2C9 en CYP3A4. Als metaboliet van rabeprazol was rabeprazol thioether een sterke en competitieve remmer van CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6. Er is gesuggereerd dat rabeprazol beduidend minder drug-druginteracties heeft dan andere PPI ‘ s, en de belangrijkste reden wordt beweerd om zijn niet-enzym gekatalyseerde degradatie te zijn, maar de resultaten van Li et al suggereren dat omeprazol en rabeprazol vergelijkbare affiniteit met CYP3A4 hebben (Li et al., 2004; Ogawa and Echizen, 2010). Het mogelijke interactiemechanisme ligt in het feit dat zowel clopidogrel als PPI ‘ s, in verschillende mate, worden gemetaboliseerd door hetzelfde cytochroom P450-enzym (CYP2C19). PPI ‘ s kunnen het metabolisme van clopidogrel tot zijn actieve metaboliet competitief remmen, wat leidt tot verminderde circulerende concentraties van de werkzame stof (Disney et al., 2011).

de gegevens over de interacties tussen clopidogrel en PPI ‘ s blijven onduidelijk, ondanks de talrijke in vitro en in vivo studies bij de patiënt. Uit de in vitro onderzoeken is gebleken dat de werkzaamheid van clopidogrel afneemt bij gelijktijdig gebruik van clopidogrel en PPI ‘ s (Gilard et al., 2008), en daarom zal het risico voor CV gebeurtenissen verhoogd zijn. Verschillende mogelijke oorzakelijke factoren kunnen achter dit fenomeen liggen. Een daarvan is de verbonden bio-transformationele route van clopidogrel en PPI’ s, of de mogelijke verschillen in genetisch polymorfisme van deze enzymen (Hulot et al., 2006). Er zijn verschillende studies, meestal observationele studies, waarvan de bevindingen consistent zijn met deze in vitro resultaten, waaruit een verhoogd risico op CV bijwerkingen blijkt bij patiënten die een gecombineerde behandeling met clopidogrel en PPI kregen (Pezalla et al., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; Kreutz et al., 2010). Er moet echter worden opgemerkt dat profylactische PPI ‘ s waarschijnlijker worden voorgeschreven aan patiënten met een hoger risico op CV-voorvallen (Disney et al., 2011).

Er is aanzienlijke onenigheid tussen de verschillende klinische onderzoeken die geen verhoogd risico op CV-resultaten laten zien (O ‘ Donoghue et al., 2009; Rassen et al., 2009; Bhatt et al., 2010; Ray et al., 2010; Zairis et al., 2010). Verder vonden enkele studies geen verschil in de mogelijke nadelige effecten van PPI-geneesmiddelen die een verlengde remming van CYP2C19 veroorzaken (O ‘ Donoghue et al., 2009; Zairis et al., 2010). In verschillende gevallen gebruikten de auteurs multivariabele aanpassingen voor covariaten om te standaardiseren omdat het effect van mogelijke factoren (zoals leeftijd, co-morbiditeiten en co-medicatie) de uitkomsten kon wijzigen (Rassen et al., 2009; Valkhoff et al., 2011). In een goed opgezette case-control studie werd een huidig resultaat van de PPI plus clopidogrelgroep vergeleken met de resultaten voor patiënten die een huidige clopidogrel plus ppi-therapie hadden ondergaan. De associatie tussen ppi-therapie en de herhaling van MI is verdwenen, wat suggereert dat het verschijnen van recidiverend MI een gevolg is van een resterende verstorende werking (Valkhoff et al., 2011).

gebaseerd op het Accf/ACG/AHA 2010 Expert consensusdocument (Abraham et al., 2010) om het risico op gastro-intestinale bloedingen te verminderen, worden PPI ‘ s aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen of met meerdere risicofactoren (bijv. hoge leeftijd, gelijktijdig gebruik van warfarine, steroïden of NSAID ‘ s, of H. pylori-infectie) voor gastro-intestinale bloedingen die plaatjesaggregatieremmers nodig hebben. Patiënten met acuut coronair syndroom en eerdere bloedingen in het bovenste deel van het maag-darmkanaal hebben een aanzienlijk CV-risico, dus een dubbele plaatjesaggregatieremmers met gelijktijdig gebruik van een PPI kunnen de optimale verhouding tussen risico en voordeel bieden. De risicoreductie die wordt bereikt door gelijktijdige PPI ‘ s kan opwegen tegen elke mogelijke vermindering van de cardiovasculaire werkzaamheid van plaatjesaggregatieremmers als gevolg van een geneesmiddelinteractie. Routinematig gebruik van zuur onderdrukkende geneesmiddelen wordt niet aanbevolen voor patiënten met een lager risico op bloedingen van het bovenste deel van het maag-darmkanaal, die veel minder potentieel hebben om te profiteren van profylactische therapie. Klinische beslissingen met betrekking tot gelijktijdig gebruik van PPI ‘ s en thienopyridines moeten worden gebaseerd op de vraag of de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële schade, waarbij zowel cardiovasculaire als gastro-intestinale complicaties in aanmerking worden genomen. Bovendien, volgens de European Cardiology Society ‘ s 2017 richtlijn (Ibanez et al., 2018) voor de behandeling van acuut myocardinfarct bij patiënten met ST-segmentstijging wordt een PPI in combinatie met dubbele plaatjesaggregatieremmers aanbevolen (i/b-aanbeveling) bij patiënten met een hoog risico op GI-bloeding. Gebaseerd op de recente richtlijnen van de European Society of Cardiology/European Association for Cardio-Thoracic Surgery (Neumann et al., 2018) op myocardiale revascularisatie dient alles in het werk te worden gesteld, zoals routinematig gebruik van PPI ‘ s om bloedingen te voorkomen bij patiënten na een percutane coronaire interventie die orale anticoagulatie en dubbele antiplatelet therapie vereist. Deze beweringen werden ondersteund door verschillende studies die aantoonden dat het risico op bloedingen in het bovenste deel van het maag-darmkanaal kan worden verminderd bij patiënten met clopigodrel door gelijktijdige PPI-behandeling. Het optreden van gastro–intestinale bloedingen was 0,2-1,2% (Bhatt et al., 2010), 0-2% (Chitose et al., 2012), 0,4–1,8% (Mo et al., 2015) in de PPI VS.niet-PPI groepen, respectievelijk.

in deze meta-analyse was ons doel om ons te concentreren op deze discrepantie en een mogelijke oplossing te vinden. Onze gecombineerde gegevens van alle betrokken studies toonden aan dat de aanwezigheid van MACE en MI significant hoger is in de patiëntenpopulatie van PPI plus clopidogrel, een bevinding die consistent is met resultaten van eerdere observationele studies (Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Hudzik et al., 2010; Van Boxel et al., 2010). Echter, door het verminderen van de mate van heterogeniteit door het creëren van subgroepen op basis van studieontwerp, vonden we ook dat deze eerder ervaren risicoverhoging en heterogeniteit zal verdwijnen zoals in andere studies (Kwok and Loke, 2010). Dit resultaat is vergelijkbaar met dat van eerdere meta-analyses, waarbij een hoger CV risico werd gevonden in observationele studies zonder enig verschil tussen de clopidogrel plus PPI groep en de no PPI groep in RCT ‘ s (Chen et al., 2012). In eerdere meta-analyses door Mo et al. (2015) en Chen et al. (2013), gegevens die alleen verzameld werden van RCT ‘ s toonden geen correlatie aan tussen gelijktijdige clopidogrel-en PPI-therapie en een verhoogd CV-risico. Een onderzoek van de resultaten, de heterogeniteit en het risico van bias van de studies die betrokken zijn bij onze meta-analyse wijst op de lage kwaliteit van observationele studies, waarvan de resultaten tegengesteld zijn aan die van RCT-studies, die allemaal een acceptatie van resultaten van RCT-studies aantonen die geen verhoging van CV-risico ’s als gevolg van PPI’ s tonen.

hoewel onze meta-analyse heeft aangetoond dat er geen verband is tussen CV risk elevation en PPI-gebruik, kan onze Analyse beperkingen hebben. Een daarvan is dat in de 22 onderzochte onderzoeken de populatie eerder CV-ziekten had gehad, al een percutane coronaire interventie had ondergaan of een dubbele plaatjesaggregatieremmer had gekregen, wat betekent dat de onderzochte populatie mogelijk ernstige aandoeningen had. In deze meta-analyse hebben we het effect van deze of andere co-morbiditeiten niet geanalyseerd noch hun aandoeningen geëvalueerd, maar het is mogelijk dat het schadelijke effect van PPI ‘ s kan verschillen bij patiënten die primaire of secundaire CV preventie nodig hebben. Hoewel we secundaire analyses van aangepaste gebeurtenissen hebben uitgevoerd, zijn de conclusies die uit deze analyses zijn getrokken beperkt, vanwege de onvoldoende beschikbaarheid van deze waarden in alle studies, die allemaal observationele waren, en de toegepaste covariaten waren verschillend. De studies gepubliceerd en beschikbaar in de databases leverde slechte beschrijvingen van andere risicofactoren (zoals comorbiditeiten, co-medicatie, roken, obesitas enz.), waardoor wij geen samenvatting of conclusie in dat verband kunnen geven. De andere beperking van onze studie is de aanzienlijke heterogeniteit tussen de studies, die kan voortvloeien uit verschillende factoren, zoals verschillen in studieontwerp. In observationele studies of in post-hoc analyses van RCT ‘ s werden de groepen niet willekeurig toegewezen. Het was meestal de beslissing van de artsen, dus dit leidde hoogstwaarschijnlijk tot een vervorming van de resultaten. Daarom moet ook het risico van bias binnen studies worden benadrukt. Hoewel het open-label ontwerp misschien een minder prominent effect op harde CV resultaten, gebrek aan verblindende moet worden vermeld, zelfs in RCT ‘ s. Bovendien kan een onvolledige follow-up en niet zorgvuldig toegepaste objectieve evaluatie van de vaststelling van blootstelling aan geneesmiddelen extra risico op vertekening opleveren. Bias is inherent aan observationele studies, de subgroepanalyse van RCT ‘ s en observationele studies die afwijkende resultaten opleveren, ondersteunen deze verklaring. En er is een probleem met de definitie van foelie, die niet standaard is in de literatuur, hoewel deze meestal wordt gebruikt om het CV-risico van PPI ‘ s plus clopidogrel uit te drukken.

ons doel was om conclusies te trekken uit gegevens voor een grote patiëntenpopulatie; daarom hebben we zoveel observationele studies opgenomen als de inclusiecriteria toegestaan ondanks hun beperkingen. Patiënten werden geselecteerd uit verschillende etnische groepen; zij vertegenwoordigen dus de wereldbevolking. Er zijn een paar jaar verstreken sinds eerdere meta-analyses over het onderwerp zijn gepubliceerd (de laatste studie in deze meta-analyses is gepubliceerd in 2014) (Mo et al., 2015; Sherwood et al., 2015; Serbin et al., 2016), en met nieuwe studies die sindsdien zijn uitgevoerd, werden we gevraagd om deze systematische zoek-en meta-analyse uit te voeren om de risico ‘ s opnieuw te evalueren.

conclusie

onze meta-analyse heeft aangetoond dat er op basis van RCT ‘ s geen definitief bewijs is voor enig significant verband tussen CV-risicoverhoging en PPI bij patiënten die behandeld worden met clopidogrel. Er is dus geen definitief bewijs voor een effect op de mortaliteit. Vanuit dit oogpunt lijkt de vorige FDA-richtlijnen voor het gebruik van gunstige of niet-gunstige geneesmiddelencombinaties nu niet relevant te zijn op basis van beide eerdere onderzoeken (bijvoorbeeld COGENT, TRITON-TIMI) en onze eigen analyses. Rekening houdend met de vooringenomenheid moet deze meta-analyse echter met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, en het uitvoeren van verdere RCT ‘ s zou nuttig zijn. Omdat een door PPI geïnduceerde risicoreductie duidelijk opweegt tegen het mogelijke cardiovasculaire risico bij patiënten met een hoog risico op gastro-intestinale bloedingen, dient een combinatie van clopidogrel met PPI aanbevolen te worden.

Auteursbijdragen

alle auteurs waren betrokken bij de opzet van het onderzoek en hebben het uiteindelijke manuscript bewerkt, gelezen en goedgekeurd. Tijdens de studie hebben AD en EB de literatuurstudie uitgevoerd en gegevens uit de betrokken studies gehaald. KM, AM, ZS en DP hebben de betrokken onderzoeken opnieuw gecontroleerd op inclusie-en uitsluitingscriteria. PeH, JB en ÁV vormden een commissie om te beslissen over twistpunten. AD, LC, HA en ZG beoordeelden de risico ‘ s van bias in de betrokken onderzoeken. AD en PéH hebben de risicogerelateerde cijfers opgesteld. TL voerde de statistische analyse uit en creëerde de bos-en trechterpercelen. AD, is en PéH hebben het manuscript geschreven. Alle auteurs hebben het definitieve ontwerp goedgekeurd. PéH en wordt in gelijke mate bijgedragen aan dit artikel.

Financiering

Dit onderzoek werd gesteund door een Economische Ontwikkeling en Innovatie, Doeltreffende Programma Subsidie (GINOP 2.3.2-15-2016-00048 om PéH), een Institutionele Ontwikkelingen voor het Verbeteren van Intelligente Specialisatie Subsidie (EFOP-3.6.1-16-2016-00022 om PéH) van de National Research, Ontwikkeling en Innovatie Office, en de ÚNKP-17-3-I. Nieuwe Nationale Excellence Program, Ministerie van Menselijke Capaciteiten (PTE/46539/2017 KM).

belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relatie die als een potentieel belangenconflict kon worden opgevat.

aanvullend materiaal

Afkortingen

CV, cardiovasculair; GI, gastrointestinal; MACE, major adverse cardial event; MI, myocardinfarct; PPI, protonpompremmer; RCT, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; RR, risk ratio/relative risk

Abraham, N. S., hlatky, M. A., Antman, E. M., Bhatt, D. L., Bjorkman, D. J., Clark, C. B., et al. (2010). ACCF/ACG / AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents. Oplage 122, 2619-2633. doi: 10.1161 / CIR.0b013e318202f701

PubMed Abstract / CrossRef Full Text / Google Scholar

Evanchan, J., Donnally, M. R., Binkley, P., and Mazzaferri, E. (2010). Opnieuw optreden van een acuut myocardinfarct bij patiënten die clopidogrel en een protonpompremmer kregen toegediend na plaatsing van een stent voor een acuut myocardinfarct. Clin. Cardiol. 33, 168–171. doi: 10.1002 / clc.20721

PubMed Abstract / CrossRef Full Text / Google Scholar

Rassen, J. A., Choudhry, N. K., Avorn, J., and Schneeweiss, S. (2009). Cardiovasculaire uitkomsten en mortaliteit bij patiënten die clopidogrel met protonpompremmers gebruiken na percutane coronaire interventie of acuut coronair syndroom. Oplage 120, 2322-2329. doi: 10.1161 / circulationaha.109.873497

CrossRef Full Text / Google Scholar

Plaats een reactie