Een overzicht van klinische toepassingen en bijwerkingen van methotrexaat in oftalmologie

Abstract

methotrexaat (MTX) is een folaatanalogon dat veel gebruikt wordt tegen een reeks ziekten, waaronder maligniteiten en auto-immuunziekten. De hoge effectiviteit-prijs verhouding won ook uitgebreide toepassing in oogheelkunde. Aan de andere kant, hoewel MTX een uitstekende farmacologische werkzaamheid heeft, zijn MTX geassocieerde bijwerkingen in klinisch gebruik, die van patiënt tot patiënt variëren, niet verstaanbaar. Er is geen relatief systematische beoordeling van MTX-gerelateerde bijwerkingen en de risicofactoren. Dit onderzoek was bedoeld om nieuwe klinische benaderingen van MTX en de nadelige effecten ervan te onthullen om een referentie te bieden voor oogartsen in de klinische toepassing van MTX.

1. Inleiding

methotrexaat (MTX) is een antifolaatmetaboliet die de synthese, het herstel en de cellulaire replicatie van DNA remt. Het werd eerst gebruikt als één van de essentiële behandelingen van pediatrische leukemie . Volgens eerdere studies, is MTX ook gebruikt om reumatoïde artritis (RA) en psoriasis als anti-inflammatory en immunomodulatory agent te behandelen , aangezien MTX niet alleen de doeltreffendheid van biologische ziekte kan optimaliseren die antirheumatic drugs (DMARD ‘s) wijzigen , maar ook de therapeutische doelen via lagere dosissen in vergelijking met andere conventionele synthetische DMARD’ s maken . Figuur 1 toont de weg van folaat in de synthese van DNA, de cellulaire weg van MTX, en hoe MTX binnen de cel werkt. Terwijl onmiddellijke en lage dosis MTX wordt gebruikt voor de behandeling van niet-malignante en immuungemedieerde aandoeningen, wordt hoge dosis MTX (HD-MTX, meer dan 500 mg/m2/week) veel gebruikt voor de behandeling van maligniteiten. Tot nu toe is HD-MTX (met of zonder radiotherapie) nog steeds de ruggengraat van de meeste moderne chemotherapieregimes , evenals de preventie van een recidief van systemische/centrale zenuwstelsel (CZS) lymfoom bij een dosis van 3 g/m2 per week .

figuur 1
de cellulaire route van folaat en MTX. Dietary folate enters the cells through RFC1, as well as MTX. In low-dose MTX treatment, MTX inhibits enzymes of the folate pathway. Ultimately, MTX leads to an increase in intracellular adenosine level, which would cause anti-inflammatory effects. RFC-1 = reduced folate carrier 1; ABC family = adenosine triphosphate-binding cassette (ABC) family; DHF = dihydrofolate; THF = tetrahydrofolate; GGH = γ-glutamyl hydrolase; FPG = folylpolyglutamate synthase; MTX-PG = methotrexate polyglutamate; DHFR = dihydrofolate reductase; MTHFR = methylene tetrahydrofolate reductase; AICAR = aminoimidazol carboxamide ribonucleotide; ATIC = AICAR transformylase.

MTX is ook op grote schaal toegepast bij oogziekten, systemisch en lokaal. Onlangs gepubliceerde artikelen besteden meer aandacht aan nieuwe klinische toepassingen, toedieningswegen en nieuw ontdekte bijwerkingen, die foci van dit overzicht zijn.

2. Klinische toepassingen in oftalmologie

MTX is een van de bekende corticosteroïden-spaarmiddelen en wordt veel gebruikt bij de behandeling van anterieure, intermediaire, posterieure of pan uveïtis; scleritis; en pemfigoïde oculaire slijmvliezen, evenals gevorderde proliferatieve diabetische retinopathie . Nochtans, blijkt het gevolgd onderzoek dat MTX met een significant verschil in effectiviteitswaarderingen door anatomische plaats van ontsteking werkt, met behandelsucces het meest meestal in patiënten met voorafgaande uveïtis en scleritis wordt bereikt . Bij de behandeling van niet-infectieuze intraoculaire ontsteking zijn oraal en intraveneus de meest voorkomende routes met een gebruikelijk doseringsbereik van 7,5 mg tot 25 mg per week. De typische waargenomen dosis was 12,5 mg / week, wat binnen het bereik van een lage dosis MTX ligt. De mediane tijd om het succes van de behandeling te bereiken, gedefinieerd als beheersing van ontstekingen met het vermogen om corticosteroïden af te bouwen tot 10 mg of minder per dag, varieert van 4,5 maanden tot 9 maanden voor MTX .

intravitreale MTX-injectie, met of zonder systemische chemotherapie en radiotherapie, is al gebruikt voor de behandeling van patiënten met primair intraoculair lymfoom . Volgens Larkin et al. intravitreale MTX-injectie kan remissie bereiken bij een deel van de patiënten met primair intraoculair lymfoom. Wat is bijzonder opmerkelijk is dat hoewel MTX heeft een langzame snelheid van aanvang van het effect, wanneer het werd gebruikt voor de behandeling van intraoculair lymfoom via intravitreale injectie, het verlengde lokale remissie van oculaire ziekte, zelfs met een agressief groeiende tumor . Daarom is het genomen als een relatief eerstelijnskeuze voor de behandeling van recidiverend intraoculair lymfoom , hoewel de behandeling voor primair intraoculair lymfoom ontbreekt solide rechtvaardiging vanwege de beperkte retrospectieve en prospectieve case series . Lokale behandeling via intraoculaire injectie zorgt voor een consistente therapeutische MTX-concentratie om de systemische MTX-gerelateerde bijwerkingen te verminderen . Daarom is intraoculaire MTX-injectie het proberen waard, vooral voor unilaterale oogziekten.

3. Nieuwe benaderingen van toepassingen van MTX

3.1. MTX gebruikt tegen epitheliale neergang

eerdere studies hebben de veiligheid van intravitreaal MTX al aangetoond . Het is gebruikt voor de behandeling van intraoculair lymfoom en proliferatieve vitreoretinopathie vanwege zijn antiproliferatieve eigenschappen . Er is een nieuw gebruik van intravitreale MTX voor recidiverende epitheliale neergroei die niet met chirurgische en medische methoden werd behandeld. Lambert et al. intravitreaal MTX toegediend aan patiënten met refractair proliferatief membraan na een cataractoperatie, terwijl membraanschil en endolaserbehandeling faalden. De injectie met MTX werd alleen toegediend, gebaseerd op eerdere protocollen en de veronderstelde halfwaardetijd van geneesmiddelen in de glasvochtholte. Na totaal 12 injecties was er geen membraanherval. Dit geval suggereert dat intravitreale MTX een rol speelt bij de behandeling tegen epitheliale neergaande groei.

3.2. MTX gebruikt bij conventionele therapieresistente ziekten

in het algemeen heeft de antivasculaire endotheelgroeifactor (anti-VEGF) therapie de prognose van neovasculaire leeftijdsgerelateerde maculadegeneratie (nAMD) dramatisch verbeterd. Nochtans, zijn er nog sommige patiënten die refractair aan anti-VEGF therapie blijven, die als behandelingsresistente nAMD wordt genoemd. Aangezien er bewijsmateriaal is dat MTX gevolgen in het onderbreken van de angiogenesecascade op verschillende niveaus heeft, Kurup et al. bood intravitreale MTX aan patiënten die refractief waren voor standaard anti-VEGF therapie . Hoewel het een off-label gebruik was, verbeterde de gezichtsscherpte van de patiënten bij follow-up bezoek, terwijl oogheelkundige beeldvormingsonderzoeken significant verminderde cystoïd maculair oedeem toonden. Daarom kunnen patiënten die refractair zijn voor traditionele anti-VEGF-therapie baat hebben bij intravitreale injectie van MTX.

Deze benadering staat niet alleen. Khalil et al. 400 µg / 0,1 ml MTX intravitreale injectie eenmaal per maand toegediend aan 20 volwassen patiënten met de ziekte van Behcet (BD) die lijden aan BD-geassocieerde oculaire ontsteking met betrokkenheid van het posterieure segment. Hun resultaten bewijzen dat intravitreale MTX de gezichtsscherpte verbetert, de manifestaties van het posterieure segment geassocieerd met de ziekte van Behcet vermindert en de vermindering van corticosteroïden en immunosuppressieve geneesmiddelen mogelijk maakt . Deze resultaten ondersteunden ook Taylor en geassocieerde patiënten die onderzoeken uitvoerden bij 15 patiënten met unilaterale uveïtis en/of cystoïd maculair oedeem . Hun klinische studies suggereren dat intravitreale MTX patiënten met uveïtis-geassocieerde betrokkenheid van het posterieure segment kan helpen om de normale anatomische structuur te herstellen en vervolgens de immunosuppressieve therapie te verminderen.

4. De farmacogenetica van MTX

met moleculaire sequencing en high-throughput technologie kunnen grote aantallen genetische polymorfismen nu nauwkeurig en snel worden gedetecteerd . Onderzoekers besteden meer aandacht aan farmacogenetica, de studie van genetische polymorfismen in drug-metaboliserende enzymen en de vertaling van erfelijke verschillen naar verschillen in drugseffecten . De genen die transporterende proteã NEN EN metaboliserende enzymen voor MTX coderen zijn ook gekend om functioneel significante SNPs te herbergen. De SNP ‘ s kunnen de werkzaamheid van MTX beïnvloeden en zijn voorgesteld als potentiële risicofactoren voor verhoogde MTX toxiciteit, zelfs in lage-dosis regimes, gebaseerd op eerdere onderzoeken .

het onderzoek naar de farmacogenetica van MTX kan worden onderverdeeld in genetische polymorfismen die MTX-transport beïnvloeden en SNP ‘ s die enzymen in de cellulaire route van MTX beïnvloeden .

eenmaal ingenomen komt MTX de cel binnen via een actief transport dat wordt gemedieerd door de gereduceerde folaatdrager 1 (RFC1). Het verlies van rfc1 genuitdrukking kan tot gevolgen van opname en intracellular niveaus van MTX leiden. Een G80A SNP van RFC1 werd voorgesteld die een afnemend of toenemend effect op intracellulair niveau van MTX zou hebben. Daarom moet een significant verband tussen Rfc1 SNPs en MTX toxiciteit worden overwogen. Chango et al. stellen dat deze SNP ‘ s sterk van invloed zijn op de Algemene MTX geassocieerde bijwerkingen door te resulteren in veranderde cellulaire MTX concentratie, maar zonder invloed op MTX werkzaamheid . Sommige onderzoekers beweren echter dat deze SNP ‘ s geen definitief effect hebben . Het blijft dus controversieel of SNP ‘ s van RFC1 het transport van MTX beïnvloeden. Bovendien werd P-glycoproteïne, een membraantransporteur die invloed heeft op de beschikbaarheid en biologische beschikbaarheid van MTX , bestudeerd. SNP ‘ s van ABCB1, waaronder C3435T SNP en C1236T SNP, werden verondersteld effecten te hebben op de expressie van P-glycoproteïne . Gervasini et al. speculeren de C1236T SNP van ABCB1 beïnvloedt de toegediende doses MTX en de incidentie van hematologische toxiciteit . Echter, net als G80A SNP, zijn er geschillen over de invloeden van deze SNP ‘ s, als verschillende studies hadden verschillende resultaten .

metaboliserende enzymen werden ook geanalyseerd, gezien de kritische rol van transporters in de dispositie van MTX en zijn actieve producten, evenals het folaatmetabolisme. MTX farmacogenetica meestal gericht op de SNPs in het MTHFR gen. De huidige studie toont aan dat genetische polymorfismen in de folaat metabole route en in MTX transporters invloed hebben op de toxiciteit, maar niet op de werkzaamheid van de lage dosis MTX behandeling bij patiënten met auto-immuunziekten . Bijvoorbeeld, zijn C677T en A1298C gekend in MTHFR gen om in een lagere enzymactiviteit te resulteren . Windsor and associates meldden dat MTHFR A1298C en C677T geassocieerd waren met MTX gerelateerde nefrotoxiciteit en bloedarmoede . Deze SNP ‘ s kunnen in verband worden gebracht met een verminderde activiteit van methyleentetrahydrofolaatreductase, verhoogde plasmahomocysteïnespiegels en veranderde verdeling van folaat . Patiënten met dit genotype waren dus kwetsbaarder voor potentieel door MTX geïnduceerde toxiciteit, aangezien deze reacties hierboven kunnen leiden tot een trager folaatmetabolisme en trager celherstel . Weisman et al. gebruikte univariate logistieke regressie om te onthullen dat de MTHFR C677T ook het optreden van bijwerkingen in het centrale zenuwstelsel verhoogt, gemanifesteerd als hoofdpijn en lethargie . Echter, Lambrecht et al. betoogd dat MTHFR C667T geen voorspellende factor voor toxiciteit was . Berkani et al. er is geen verband gevonden tussen a1298c polymorfisme en MTX toxiciteit . Interessant, Grabar et al. beweerde dat de patiënten met het genotype MTHFR 1298C een lager risico hebben op MTX-toxiciteit dan de dragers van het MTHFR 1298A-allel .

tot op heden wordt het onderzoek naar de farmacogenetica van MTX voortgezet. Een toenemend aantal SNP ‘ s is mogelijk geassocieerd met de werkzaamheid en toxiciteit van MTX. De nieuw ontdekte genotypes omvatten c347g in ATIC en 5’-UTR 28-BP herhalen en 3 ‘ -UTR 6-bp schrapping in TYMS, die zowel doeltreffendheid als giftigheid van MTX kunnen beà nvloeden; evenzo, zijn de factoren die MTX geassocieerde giftigheid kunnen beà nvloeden, bijvoorbeeld, A2756G in lidstaten en A66G in MTRR . De genen en hun SNPs die geassocieerd kunnen worden met de effecten en bijwerkingen van MTX zijn samengevat in Tabel 1. Groeiende aanwijzingen wijzen erop dat het onwaarschijnlijk is dat één enkele genetische factor de werkzaamheid en toxiciteit van MTX bij polygene aandoeningen, zoals RA en auto-immuungeassocieerde oculaire aandoeningen, voldoende voorspelt. Gezien de impact van MTX op verschillende metabole routes, zou een complex van multiple risk genotypes onderzoek helpen om de werkzaamheid van MTX te voorspellen en om patiënten te identificeren die bijwerkingen kunnen hebben van MTX toediening.

Gene SNP(s) Possible clinical effects
Transporting proteins RFC1 G80A Increasing/decreasing intracellular MTX level
ABC family ABCB1 C3435T Affecting efficacy of MTX
C1236T Affecting the distribution of MTX and incidence of hematological toxicity
ABCC1 rs246240S Association with MTX related toxicity
rs3784862
ABCC2 A2412G Leading to accumulation of MTX to nephrotoxic levels
G1249A Association with MTX related gastrointestinal toxicity
G1058A Association with MTX related hepatotoxicity
ABCC4 C934A Association with MTX related hematological toxicity
metaboliserende enzymen MTHFR C677T invloed op de toxiciteit maar niet op de werkzaamheid door een lagere enzymactiviteit; association with related nephrotoxicity, anemia, and neurologic side effects
A1298C
ATIC C347G Affecting efficacy and toxicity of MTX
TYMS 5′-UTR 28-bp repeat Affecting efficacy and toxicity of MTX
3′-UTR 6-bp deletion Affecting efficacy of MTX.
GGH C452T Affecting efficacy of MTX
C401T
DHFR T721A Affecting efficacy of MTX
C830T
MS A2756G Association with MTX associated toxicity
MTRR A66G Association with MTX associated toxicity
Tabel 1
samenvatting van genen en hun SNP ‘ s die mogelijke klinische effecten kunnen hebben op MTX.

samen kunnen de werkzaamheid en toxiciteit van MTX geassocieerd blijven met de genetische markers bij de patiënten. Daarom, hoewel dit een controversieel onderwerp blijft, is het redelijk om aan te nemen dat farmacogenetica in staat kan zijn te voorspellen wie het risico loopt op MTX geassocieerde bijwerkingen en kan helpen bij het maximaliseren van de baten-risicoverhouding van MTX.

5. De bijwerkingen van MTX

De dosisbeperkende toxiciteit van MTX omvat voornamelijk hepatotoxiciteit en nefrotoxiciteit , maar mortaliteit is vaak gemeld als gevolg van pneumonitis of secundaire infecties .

sommige deskundigen verdeelden MTX-geassocieerde longcomplicaties in inflammatoire, infectieuze en lymfoproliferatieve complicaties . Volgens de auteurs kunnen alle aan MTX gerelateerde bijwerkingen worden ingedeeld in deze drie categorieën op basis van de farmacologische effecten van MTX.

belangrijke bijwerkingen van MTX zijn gerelateerd aan het folaatantagonisme en beïnvloeden voornamelijk sterk proliferatieve weefsels zoals beenmerg en gastro-intestinale mucosa . Gezien het immunosuppressieve effect van MTX was pancytopenie een van de meest voorkomende ernstige toxiciteiten van methotrexaat . Ondertussen, het risico van het ontwikkelen van een infectieus proces wordt verhoogd langs de hele behandeling , en de ernst van de geïnfecteerde ziekte zou verergeren, met inbegrip van gemeenschappelijke bacteriële infecties, herpes zoster uitbarstingen, en opportunistische infecties. Volgens eerdere studies is het risico groter dan bij andere disease modifying antirheumatic nonbiological drugs (DMARD ‘ s).

ten tweede werkt MTX als hapten en is het waarschijnlijk om direct te reageren met nucleofiele groepen aanwezig in eiwitten, dat wil zeggen om te combineren met endogene eiwitten . De proteã ne adducten doen zo dienst als antigenic signaal om de effectorarm van de immune reactie te leiden . De uitgelokte immuunreacties zijn meestal type I (onmiddellijke overgevoeligheid) en type III (immuuncomplex) reacties . Overgevoeligheid pneumonitis is de meest voorkomende, ernstige en onvoorspelbare complicatie, met een mortaliteit van bijna 25% .

bovendien hebben enkele studies aangetoond dat langdurig gebruik van MTX kan leiden tot lymfoproliferatieve aandoeningen (lpds) in zowel knooppunten als extra knooppunten, zoals de huid, longen, epifarynx, schildklier, neusholte, milt en nieren, met name bij patiënten die positief zijn voor EBV-infectie . De gerapporteerde frequentie van EBV-positief bij MTX-geassocieerde LPDs-patiënten is 27% -50%. Hoewel het mechanisme van aanvang niet volledig is begrepen, wordt aangenomen dat de combinatie van immunodeficiëntie en het immunosuppressieve effect van MTX betrokken is bij de pathogenese van MTX geassocieerde LPDs. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft MTX geassocieerde LPDs geclassificeerd als lymfoïde neoplasmata, of iatrogene of immunodeficiëntie geassocieerde ziekten . MTX geassocieerde LPD ‘ s nemen vaak een spontane remissie, die meestal binnen 4 weken na het staken van MTX voltooid is . Maar er zijn een paar rapporten waaruit blijkt dat de lymfoïde neoplasmata optreden, zelfs na het stoppen met het gebruik van MTX .

5.1. De effecten van toedieningswegen

in het algemeen hangen de bijwerkingen van MTX af van de toedieningswegen. Dosisafhankelijke gastro-intestinale bijwerkingen zijn de meest voorkomende bijwerkingen bij oraal toegediende MTX, aangezien orale toediening de meest voorkomende leveringsmethode is . Meer dan 90% van MTX wordt uitgescheiden door het nierstelsel; daarom komt MTX-geassocieerde nefrotoxiciteit vaak voor bij patiënten die MTX gebruiken. Gelukkig is het herstel meestal optreedt na het staken van de behandeling en redding behandeling met hoge doses corticosteroïden . Om behandeling met minder bijwerkingen te bereiken, zijn daarom de juiste toedieningsweg en dosis MTX noodzakelijk. Tijdens de behandeling is monitoring van de algemene toestand van de patiënt van belang.

bijwerkingen van intravitreale injecties met MTX treden alleen in het oog op, waaronder hyperemie, keratopathie, cataract, iridocyclitis, glasvochtbloeding, netvliesloslating, maculopathie en endoftalmitis .

Het splitsen van MTX-doses in plaats van intraveneuze toediening is een nieuwe poging om MTX-gerelateerde bijwerkingen te vermijden. MTX wordt verdeeld en tweemaal of driemaal in een week gegeven om hogere biologische beschikbaarheid en betere klinische reactie te bereiken , waardoor ons met een nieuwe methode van mondeling beleid van MTX met minder bijwerkingen wordt voorzien.

5.2. Is een lage dosis MTX veiliger?

Op basis van de observatie van klinische gevallen komen bijwerkingen die kunnen leiden tot stopzetting van MTX zelden voor tijdens de typische oogheelkundige behandeling vanwege de lagere dosis MTX die nodig is . De toepassing van een lage dosis MTX regime is ook uitgegroeid tot een van de belangrijkste therapieën van een verscheidenheid van immuungemedieerde ziekten vanwege de werkzaamheid en een aanvaardbaar veiligheidsprofiel, zoals de meeste lage dosis MTX geassocieerde toxiciteit is beschreven in case reports en relatief kleine case series .

echter, hoewel goed verdragen en meestal reversibel, kan zelfs een lage dosis MTX leiden tot klinisch significante toxiciteit met aanzienlijke sterftecijfers (ongeveer 25% volgens het cohortonderzoek van Kivity) . De met MTX geassocieerde ernstige bijwerkingen in lage doses omvatten ernstige complicaties van het centrale zenuwstelsel , mucositis, betrokkenheid van de longen, hepatotoxiciteit en myelosuppressie.

5.3. Is MTX veilig voor de zwangere en foetussen?

als een van de lipideoplosbare en laagmoleculaire geneesmiddelen kan MTX tijdens de zwangerschap gemakkelijk over het placentamembraan worden overgedragen en een negatief effect hebben op de foetus . Bovendien kan MTX langer duren voor eliminatie in foetale weefsels .

wat de farmacogenetica betreft, leiden mutaties veroorzaakt door MTX tot een ernstige afname van de expressie van folaat-en nucleobase-enzymen, die cruciaal zijn voor cellulaire homeostase . In de praktijk beïnvloedde MTX de vorming van de blastocyst en veroorzaakte dysmorfe kenmerken en neurologische defecten in het begin van de zwangerschap, wat in sommige gevallen tot misvormingen leidde . Meerdere congenitale afwijkingen zijn waargenomen na wekelijkse MTX-behandelingen met een dosis van 10 mg gedurende de eerste 3 maanden van de zwangerschap , zelfs foetaal overlijden . Sorteer op prijs: hoog naar laag gevallen van congenitale afwijkingen na in utero blootstelling aan MTX onderzocht en bewezen dat sommige congenitale afwijkingen zoals microcefalie, craniosynostose, tetralogie van Fallot, atresie van de longklep, defecten in de ledemaatreductie en syndactylie werkelijk deel uitmaakten van het “foetaal methotrexaat syndroom” . Toediening van MTX in de kindertijd kan ook manifestaties veroorzaken, waaronder visusstoornis en Syndroom van Smith–Magenis bij patiënten met specifieke mutaties. Daarom moet speciale aandacht worden besteed aan zwangere patiënten en kinderen in het bijzonder.

5.4. De risicofactoren voor MTX-gerelateerde bijwerkingen

de meest voorkomende risicofactoren voor MTX-geïnduceerde bijwerkingen zijn gevorderde leeftijd (leeftijd > 75 jaar) en onderliggende ziekte waaronder nier-en/of leverinsufficiëntie en longziekte, met name patiënten met chronische hepatitis B en diabetes mellitus . Patiënten met een voorgeschiedenis van alcoholinname kunnen een groter risico hebben op leverfibrose en hepatotoxiciteit veroorzaakt door MTX toediening, met >100 g alcoholgebruik per week . Ook zijn reeds bestaande hypoalbuminemie en eerder gebruik van een van de DMARD ‘ s en protonpompremmers beschreven in studies om de incidentie van MTX-geïnduceerde bijwerkingen te verhogen . Bovendien kan het nemen van geneesmiddelen die tegelijkertijd met MTX kunnen interageren ook gevaarlijk zijn; deze geneesmiddelen omvatten salicylaten, cotrimoxazol, chlooramfenicol, sulfonamiden, cyclosporine en pyrimethamine . Hoewel er geen significant beschermend effect van folaatsuppletie op MTX gerelateerde toxiciteit is gevonden, is de folaatdeficiëntie een andere reden voor de bijwerkingen, gebaseerd op klinische gevallen . Heidari et al. vond dat de toediening van MTX nierros niveaus verhoogde, verminderde capaciteit van het weefselantioxidant, verhoogde lipideperoxidatie, en uitgeputte nierglutathionopslag. Hun onderzoeksgegevens geven aan dat MTX weefselschade en orgaandisfunctie veroorzaakt door oxidatieve stress. Daarom stelden zij voor dat patiënten met reeds bestaande mitochondriale defecten kwetsbaar zouden kunnen zijn voor MTX-geïnduceerde nierbeschadiging .

het gebruik van hoge doses MTX (HD-MTX) is ook de risicofactor voor bijwerkingen. MTX geïnduceerde leverfibrose is waarschijnlijker morfologisch duidelijk te worden bij hoge cumulatieve doses, mogelijk grotendeels hoger dan 3000 tot 4000 mg ; en de bijwerkingen veroorzaakt door Omeprazole gebruik in het verleden werden gevonden bij kankerpatiënten die HD-MTX behandeling kregen .

de verdeling van MTX in vivo speelt ook een rol bij MTX-gerelateerde bijwerkingen. Aangezien MTX de neiging heeft zich op te hopen in het extravasculaire compartiment, dienen patiënten met pleurale effusie, ascites en massaal oedeem extra voorzichtigheid te betrachten, vanwege het risico op toxiciteit door reabsorptie van extravasculaire vloeistof .

een andere belangrijke risicofactor is UV. UV-recallfenomeen, ook wel MTX-geassocieerde UV-reactivering genoemd, is gemeld . Het is reactiviteit van zonnebrandgebieden binnen 3 tot 10 dagen na de behandeling met MTX . Volgens Adams and associates, kan dit fenomeen te wijten zijn aan de immuunrespons door ongecontroleerde zonnebrand veroorzaakte ontsteking vrijgegeven door MTX . Patiënten die eerder zonnebrand hadden, verdienen meer gedetailleerde controle wanneer methotrexaat nodig is.

5.5. Is folaat suppletie noodzakelijk voor oogheelkundige patiënten?

om MTX-gerelateerde bijwerkingen te voorkomen, is het gebruikelijk om folaat in de kliniek in te nemen . Er is echter geen consistente en evidence-based richtlijn voor folaatsuppletie bij oogpatiënten.

folaat en foliumzuur spelen een belangrijke rol in de de novo synthese van purines en thymidylaat, die nodig zijn voor DNA-replicatie en-herstel . Funk and associates vonden een significante afname van circulerende folaatconcentraties bij 47% van de patiënten die MTX kregen . Patiënten behandeld met hoge dosis MTX (HD-MTX) kregen routine folaat suppletie om HD-MTX gerelateerde bijwerkingen te verminderen . Na een systematisch literatuuronderzoek van HD-MTX therapie en folaat suppletie, Van der Beek et al. gevonden lagere incidentie van MTX geassocieerde bijwerkingen in regimes met hogere cumulatieve doses en eerdere toediening van folaatsuppletie, in vergelijkbare HD-MTX doseringsstudies. Folaatsuppletie bij patiënten met een lage dosis methotrexaat wordt ook onderzocht. Ortiz et al. het beschermende effect van folaatsuppletie was bewezen door een Cochrane review uit te voeren waarbij meer dan 600 patiënten een lage dosis MTX namen. Tot nu toe, was folaatsuppletie bewezen om MTX geassocieerde gevolgen met inbegrip van gastro-intestinale, respiratoire, en neurologische bijwerkingen te verhinderen en te verbeteren . Mori et al. ondersteunde het beschermende effect door aan te tonen dat patiënten behandeld met een lage dosis MTX zonder folaatsupplementen significant geassocieerd waren met de ontwikkeling van myelosuppressie en pancytopenie .uit het vooronderzoek van Arabelovic and associates bleek echter dat de benodigde dosis MTX aanzienlijk was gestegen, aangezien met foliumzuurverrijkte graankorrelproducten volledig werden geïmplementeerd in de VS en Canada . Dit bracht ons een boodschap over dat een hoge dosis folaat suppletie van invloed zou kunnen zijn op de werkzaamheid van MTX.

Al-Dabagh et al. bleek dat de vermindering van de werkzaamheid van MTX niet kan worden genegeerd, terwijl folaatsuppletie een significante vermindering van de bijbehorende bijwerkingen veroorzaakte . Salim et al. verklaarde de afnemende invloed tussen het anti-inflammatoire effect van MTX en folaatsuppletie, door het uitvoeren van een dubbelblind klinisch onderzoek . Chladek et al. een open-label, tweerichtings-crossoverstudie heeft uitgevoerd, ter ondersteuning van bovenstaand advies . Bovendien, wegens de ongelijke verdeling van foliumzuur en MTX in organen en weefsels , is de stopzetting van MTX gemeenschappelijker voor sommige MTX geassocieerde bijwerkingen in oogkliniek , eerder dan hogere dosering van folate suppletie.

er zijn geen oogonderzoeken om de beschermende effecten van foliumzuursuppletie aan te tonen. Aldus , hoewel de folaatsuppletie wijd onder patiënten wordt gebruikt die met lage dosis MTX worden behandeld , rechtvaardigen de noodzaak en de gestandaardiseerde dosering van folaatsuppletie in specifieke patiënten, evenals de MTX-folaatinteractie, nog verdere studies.

6. Discussie

methotrexaat, als een van de alternatieve farmacologische steroïdsparende immunosuppressiva, wordt steeds populairder als de voorkeursbehandeling in verschillende auto-immuunziekten die langdurige immunosuppressie vereisen . Lage dosis MTX heeft anti-inflammatoire en immunomodulerende eigenschappen door niveaus van intracellulaire en extracellulaire adenosine te verhogen , die de basis van oogheelkundige MTX behandeling is. De gestandaardiseerde en aanbevolen toediening van oogheelkundige MTX-behandeling is eenmaal per week, te beginnen met een dosis van 7.5 mg en oplopend om de 4 tot 8 weken tot 25-30 mg/week indien nodig . Bij patiënten met onvoldoende respons op MTX alleen werd ciclosporine met of zonder azathioprine toegevoegd .

om bijwerkingen te voorkomen, worden gesplitste doses MTX-toediening en folaatsuppletie geleidelijk gebruikt in de oogkliniek. Het voorschrijven van 5 tot 10 mg folaatsuppletie heeft een belangrijke rol in de veiligheid van MTX, maar de hogere dosering wordt minder toegepast, zelfs met hogere dosis MTX . Profylactische folaatsuppletie is bij de meeste patiënten niet nodig . Er is ook onderzoek om over te brengen dat 0.Een dosis visolie van 5 ml/100 g of meer is even effectief als folinezuur in therapeutisch opzicht als het gaat om het voorkomen van botverlies tijdens MTX-chemotherapie . Voor sommige resistente en/of dodelijke bijwerkingen zal de stopzetting van MTX onmiddellijk werken.

met het toenemende langdurige gebruik van MTX is het belangrijk om de resultaten van het bloedonderzoek van patiënten te controleren, inclusief bloedroutine en lever-en nierfuncties. Aangezien pancytopenie een late manifestatie kan zijn, kunnen verhoogde waarden van ureum, creatinine, aminotransferasen en albumine evenals elektrolytenstoornissen resulteren in MTX-geassocieerde lever-en renale bijwerkingen . MTX-plasmaspiegel is geen betrouwbare voorspeller voor bijwerkingen bij MTX-therapie . Integendeel, circulerende folaatspiegels en folaatpolyglutamaatdistributie veranderen gevoelig bij blootstelling aan MTX en exogene folaattoevoer en kunnen worden gebruikt als biomarker voor de werkzaamheid van MTX . Opgemerkt moet worden dat, aangezien erytrocyten een halfwaardetijd hebben van ongeveer 120 dagen, de resultaten van bloedonderzoeken zowel de status van vóór als na de behandeling kunnen weergeven, die zorgvuldig moeten worden geanalyseerd .

talrijke onderzoeken zijn uitgevoerd om aan te tonen dat MTX kan worden gebruikt als een goed verdragen, veilige en effectieve eerstelijnsbehandeling. Daarom moet de toediening van MTX niet verder worden gestigmatiseerd als een “kankermedicijn”, of worden ontmoedigd vanwege de bijbehorende negatieve effecten. Integendeel, de indicatie en de toedieningswegen zullen geleidelijk worden uitgebreid.

belangenconflicten

De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.

Plaats een reactie