Frontiers in Physiology

Introduction

文献はclopidogrelおよびプロトンポンプ抑制剤(Ppi)の同時使用の矛盾した調査結果から成っている。 抗血小板薬の組み合わせは、急性冠症候群(すなわち、アスピリンおよびチエノピリジン)の治療およびさらなる心血管(CV)事象の二次予防のために使用, 2001). 二重抗血小板療法の後には、消化管(GI)出血のリスクが高く、死亡率および虚血性合併症の両方を増加させるなどの可能性のある副作用が続くことが ら、2 0 0 9;Disney e t a l., 2011). 危険因子を有する患者における消化管出血のリスクを低減するために、Ppiは、American College O f Cardiology、american College O f Gastroenterology、およびAmerican H Ear Associationによって強く推奨される(Bhatt e t a l. ら,2 0 0 8;Abrahamら,2 0 0 9. ら、2 0 1 0;Disney e t a l., 2011). In vitro所見は、Ppiがクロピドグレルの抗血小板効果を低下させることを示唆した(Gilard e t a l. 2008)、矛盾した結果を伴ういくつかの臨床研究が続いている(Pezalla et al. ら、2 0 0 8;H O e t a l. ら,2 0 0 9;Juurlink e t a l. ら、2 0 0 9;O’Donoghue e t a l. ら、2 0 0 9;Rassen e t a l. ら、2 0 0 9;Bhatt e t a l. ら、2 0 1 0;Charlot e t a l. ら、2 0 1 0;Gupta e t a l. ら、2 0 1 0;Hudzik e t a l. ら、2 0 1 0;Kreutz e t a l. ら,2 0 1 0;Rayら,2 0 1 1;Rayら, 2010年ヴァンBoxel et al. ら、2 0 1 0;Zairis e t a l. ら、2 0 1 0;Burkard e t a l. ら,2 0 1 2;Moら,2 0 1 3;Moら, ら、2 0 1 5;Sherwood e t a l., 2015). CVの結果のためのより高い危険はPPI療法のclopidogrelの患者の複数の調査、組織的検討およびメタ分析で見つけられました。 一般的に、観察研究が含まれるたびに、正の関連が記載された。 一方、傾向が一致した群を比較するたびに、群間の差は消失した(Rassen et al. ら、2 0 0 9;KwokおよびLoke、2 0 1 0;Valkhoff e t a l. ら、2 0 1 1;Chen e t a l. ら,2 0 1 2;Moら,2 0 1 3;Moら,, 2015). したがって、クロピドグレルとPPIsの同時投与の潜在的なCVリスクを理解するためには、正確な調査が重要であることは明らかです。

材料および方法

文献検索

研究のシステマティックレビューは、システマティックレビューおよびメタ分析(PRISMA)ステートメント(Moher et al., 2015). 臨床問題を開発し、PICOフォーマット(患者、介入、コンパレータおよびアウトカム)に基づいて明確に定義されたシステマティックレビューの質問に翻訳した後、PubMed(MEDLINE)、Embase、およびCochrane Central Register of Controlled Trialsを含む医療データベースの手動検索を、以下のPICOフォーマットを使用してヒト観察に対して行った。P:クロピドグレルの患者、I:PPIで治療された患者、C:PPI治療されていない患者、O:心血管リスク。 二つの独立した研究者(ADとERB)は、別々に開始から30December2016に公開された適格な研究のためのタイトルと抄録をスクリーニングしました。 このプロセスのフローチャートを図1に示します。 Ppiの検討された効果に関する進行中または完了したメタ分析のためのinternational prospective register for systematic reviews(PROSPERO)を検索した後、我々はNOの下でPROSPEROに関する現在のメタ分析を登録した。 42017054316.

図1

図1。 研究の選択と包含のためのフローチャート。 履歴書、心臓血管; MACE、主要な有害心臓事象;MI、心筋梗塞;PPI、プロトンポンプ阻害剤;x、完全な記事は、任意の適切な供給源によって入手できなかった。

研究選択

包含基準:(1)無作為化または観察研究(コホートおよびケースコントロール研究)は、後または前向きの方法で行われた。(2)成人患者(18歳以上)のみ。(3)クロピドグレル治療を受けている患者。(4)PPI服用者(オメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾールおよび/または/またはrabeprazole;すべての線量)および非ppiの受け手; (5)我々は、好ましいグループにおける正確な患者数(患者の総数、クロピドグレルおよびPPIを受けた患者、アウトカム数)を記載した研究のみを関与した;(6)ヒト研究;(7)研究は、以下のアウトカムのいずれかの一つ以上のデータを示すべきである:(1)主要な有害な心臓イベント(MACE):心臓および非心臓死の複合、非致命的な心筋梗塞、標的血管障害;(2)心筋梗塞(MI):心筋梗塞または新しい、決定的な主要なコロナグラフ欠損;(3)CV死:CV死のみ。 英語で出版された研究が選択されました。 重複は手動で分析から排除されました。 意見の相違は、3人の研究者(PeH、JB、およびÁV)からなる小さな委員会に相談することによって解決されました。

データ抽出

数値およびテキストデータは、著者、出版年、研究タイプ、研究エンドポイント、研究における患者数、PPIおよび非PPI治療群、およびクロピドグレルを受けた患者数のように適格な記事から抽出された。 また、指定されたPPIの一般名と患者番号が示されている場合は収集しました。 研究特性のために、我々は以下のように数値とテキストデータを収集しました:国/地域、平均フォローアップ、男性患者の数、平均年齢と平均体格指数、他の薬(アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー、スタチン)、心臓および脳血管歴(MI、経皮的冠動脈インターベンション、脳卒中)とCV危険因子(高血圧、糖尿病、脂質異常症、喫煙)非PPIおよびPPI群(補足表1A-D)。

バイアスのリスク

ニューカッスル–オタワ品質評価スケール(Wells et al. 2013)は、私たちの研究デザインに編集されており、無作為化比較試験(Rct)の観察研究と事後分析の質を評価するために使用されました(詳細は補足資料、補足図7B 本発明者らは、Cochrane risk of biasツールを使用した(Higgins et al.,2011)Rctの品質評価のための(補足図7A).我々は、CVイベント(MACE、MIおよびCV死亡)のリスク比/相対リスク(RR)および95%信頼区間(CI)を計算した。

統計分析

我々は、CVイベント(MACE、MIおよびCV死亡) 二次分析として、3つの主要なアウトカムすべてについて、調整後の事象についてプールハザード比と95%CIを計算した(補足図4-6)。 研究間の異質性をI2統計量で検定し、ここでI2は研究間の変動に起因する全変動の割合です。 I2の異質性は、Cochrane Handbook For Systematic Review and Interventions勧告に従って解釈されました:0-40%:重要ではないかもしれません;30-60%:中程度の異質性を表すかもしれません;50-90%:実質的な異質性を表すかもしれません;75-100%: かなりの異質性(Higgins and Green、2011)。 固定またはランダム効果モデルは、不均一性の程度に基づいて、またはそのような研究デザインや適用Ppiの違いなどの方法論的要因に基づいて、両群(クロピドグレル単独またはクロピドグレルプラスPPI)の間の比較のために使用された、均質な患者集団などではありません。 我々は、標準誤差と95%CIとして表されるランダム効果メタ回帰を実行することにより、3つの主要なアウトカムのリスクに対するフォローアップと年齢の効果を推定した。 P-<<0.10のp値を有意性の指標として考慮した。 漏斗プロットの目視検査により、出版バイアスを推定しました(図5A–C)。 統計分析は、訓練された生物統計学者(T L)によって実施された。 全ての分析は、Review Manager(Revman)ソフトウェア、バージョン5.

結果

スタディ選択

スタディ特性

表1

表1。 研究の特性。

患者数は156,823人であった。 合計63,756ppiプラスクロピドグレル治療(18から6,843までの範囲)を受け、99,910(20から17,949までの範囲)は、クロピドグレル単独のグループにあった。 MACEのリスクは127,695人の患者からのデータから決定され、MIリスクは82,330人の患者からのデータに基づいて評価され、CV死亡のリスクは53,905人の患者からのデー 研究で使用されたPpiは、エソメプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、およびランソプラゾールであったが、サブグループ分析としてのこのメタアナリシスでは、異なるPpiのデータを分離する研究の数が少ないため、オメプラゾール、エソメプラゾール、およびパントプラゾールの結果についてのみ結論を導いた。

主要な有害な心臓イベント

図2

図2。 Forrestは、全体的な主要な有害な心臓事象(A)の推定リスクと、特定のプロトンポンプ阻害剤(B)CI、信頼区間、PPI、プロトンポンプ阻害剤、RCT、無作為化比較試験を服用した場合を表すプロットを示しています。

心臓血管死

図3

図3。 フォレストプロットは、心血管死亡の推定リスクを表す。 CI、信頼区間; PPI、プロトンポンプ阻害剤、RCT、無作為化比較試験。

心筋梗塞

図4

図4。 フォレストプロットは、全体的な心筋梗塞の推定リスクを表す(A)とプロトンポンプ阻害剤としてオメプラゾールを適用した場合(B)CI、信頼区間;PPI、プロト

研究内のバイアスのリスク

出版バイアス

ファネルプロットは、各結果について構築され、目視検査で対称性を示し、出版バイ

図5

図5。 主要な有害な心臓事象(A)、心血管死亡(B)および心筋梗塞(C)群における研究のための漏斗プロット。

Discussion

クロピドグレルとPpiの間の可能な相互作用は、PPI治療を受けている患者で血小板上のクロピドグレル活性が減少したことを発見した2006年に行われた観察研究の後に前面に現れた(Gilard et al., 2006). その後、この潜在的な相互作用は、無作為化対照OCLA(Omeprazole CLopidogrel Aspirin)研究で試験され、omeprazoleはin vitro血小板活性化に対するclopidogrelの効果を有意に減少させた(Gilard et al., 2008).

チエノピリジン誘導体であるクロピドグレルは、血小板表面のADP/P2Y12受容体の不可逆的阻害を介して血小板凝集を阻害し、プロドラッグであるため、主にシトクロムP450アイソザイムによって媒介される二段階の酸化的生体内変換を肝内で必要とする。 まず、シトクロムP450アイソザイムCYP1A2、CYP2B6、CYP2C19は2-オキソ-クロピドグレルを形成し、CYP2B6、CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4によってクロピドグレルの活性代謝物に酸化され、CYP2C19が最も重要なアイソザイムである。 次いで、活性代謝物は血小板アデノシン二リン酸受容体P2Y1 2に不可逆的に結合する(Hulot e t a l. ら、2 0 0 6;Disney e t a l. ら、2 0 1 1;Tantryら、2 0 1 2;Tantryら、,2011),したがって、血小板凝集を防止します。. これはintraplateletのvasodilator刺激されたリン蛋白質のdephosphorylationと関連付けられます。 血管拡張剤刺激リン蛋白質のリン酸化は、クロピドグレルに対する血小板反応性を評価する指標を提供する(Ward and Kearns、2013)。 クロピドグレル耐性の基礎となるメカニズムに関する知見は矛盾している; これらのメカニズムはクロピドグレル代謝の不均一性に関連している可能性がある。 CYP2C1 9活性は、クロピドグレルのその活性代謝物への変換に大きな影響を及ぼし得る(Hulot e t a l., 2006).

すべてのPpiは、主に肝臓でCYP2C19およびCYP3A4を介して不活性代謝産物に広範囲に代謝される。 Rabeprazoleはこれらの酵素を最少使用しま、チオエーテルのアナログに大抵非酵素的に変えられます。 四つの主要なヒトCYP酵素(CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、およびCYP3A4)の活性に対するそれらの阻害効果に関する五つの個々のPpi(オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール)の効力および特異性は、Liらによって研究されている(Liら。, 2004). ランソプラゾールは、IN vitroでCYP2C19酵素の最も強力な阻害剤であり、オメプラゾールおよびエソメプラゾールが続いた。 PantoprazoleはCYP2C19に最も低い潜在性を示しましたが、CYP2C9およびCYP3A4の方に他のPPIsとして少なくとも二度有効な抑制剤でした。 ラベプラゾールの代謝産物として、ラベプラゾールチオエーテルは、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP2D6の強力かつ競争力のある阻害剤であった。 ラベプラゾールは他のPpiよりも薬物-薬物相互作用が有意に少ないことが示唆されており、主な理由はその非酵素触媒分解であると主張されているが、Liらの結果は、オメプラゾールとラベプラゾールはCYP3A4と同様の親和性を有することを示唆している(Li et al.,2004;小川と越前,2010). 潜在的な相互作用機構は、クロピドグレルとPPIsの両方が、様々な程度で、同じシトクロムP450酵素(CYP2C19)によって代謝されるという事実にある。 PPIは、クロピドグレルのその活性代謝産物への代謝を競合的に阻害する可能性を有し、これは活性化合物の循環濃度の低下をもたらす(Disney e t a l., 2011).

クロピドグレルとPpiとの相互作用に関するデータは、被験者に関する多数のin vitroおよびin vivo研究にもかかわらず、不明なままである。 インビトロ研究は、クロピドグレルとPpiの同時使用によりクロピドグレルの有効性が低下することを示している(Gilard e t a l.,2008),したがって、CVイベントのリスクが上昇します。. この現象の背後には、いくつかの可能性のある原因要因があります。 そのうちの1つは、クロピドグレルおよびPpiの連結された生物形質転換経路、またはこれらの酵素の遺伝的多型の可能性のある相違である(Hulot e t a l., 2006). いくつかの研究、主に観察的な研究があり、その所見はこれらのin vitro結果と一致し、クロピドグレルおよびPPI治療の併用に対する患者におけるCV副作用 ら、2 0 0 8;H O e t a l. ら,2 0 0 9;Juurlink e t a l. ら,2 0 0 9;Kreutzら,2 0 0 9., 2010). しかしながら、予防的Ppiは、CV事象のリスクがより高い患者に処方される可能性が高いことに留意すべきである(Disney e t a l., 2011).

CV転帰のリスクの増加を示さない様々な臨床研究の間にはかなりの不一致がある(O’Donoghue et al., 2009; Rassen et al. ら、2 0 0 9;Bhatt e t a l. ら,2 0 1 0;Rayら,2 0 1 1;Rayら, ら、2 0 1 0;Zairis e t a l., 2010). さらに、いくつかの研究では、CYP2C1 9の延長阻害を引き起こすPPI薬物の可能性のある不利な効果に差がないことが見出された(O’Donoghue e t a l. ら,2 0 0 9;Zairisら,2 0 0 9;Zairisら,, 2010). いくつかのケースでは、考えられる要因(年齢、共罹患率、共投薬など)の影響が結果を変更する可能性があるため、共変量の多変量調整を標準化するために ら、2 0 0 9;Valkhoff e t a l., 2011). 適切に設計された症例対照研究では、現在のPPIプラスクロピドグレル群の結果は、現在のclopidogrelプラス過去のPPI療法の患者の結果と比較された。 PPI療法とMIの再発との関連は消失しており、再発MIの出現が残留交絡の結果であることを示唆している(Valkhoff et al., 2011).

ACCF/ACG/AHA2010Expert Consensus Document(Abraham et al. GI出血のリスクを軽減するために、上部消化管出血の既往または複数の危険因子を有する患者の間でPpiが推奨される(例えば、2010)。 抗血小板療法を必要とする消化管出血のためのワルファリン、ステロイドまたはNsaid、またはh.pylori感染の高齢、併用)。 急性冠症候群および以前の上部消化管出血を有する患者は、実質的なCVリスクにあるので、PPIの併用による二重抗血小板療法は、リスクと利益の最適 同時のPpiによって達成される危険の減少は薬剤薬剤の相互作用のために抗血小板の処置のCVの効力の潜在的な減少を上回るかもしれません。 酸抑制薬の定期的な使用は、予防的治療の恩恵を受ける可能性がはるかに低い上部消化管出血のリスクが低い患者には推奨されません。 Ppiとチエノピリジンの併用に関する臨床的決定は、CVとGIの合併症の両方を考慮して、利益の可能性が害の可能性を上回るかどうかに基づいていな さらに、European Cardiology Societyの2 0 1 7guideline(Ibanez e t a l. STセグメント上昇を呈する患者における急性心筋梗塞の管理のためには、GI出血のリスクが高い患者において、二重抗血小板療法と組み合わせたPPI 最近の欧州心臓病学会/欧州心臓胸部外科学会ガイドラインに基づく(Neumann e t a l.,2018)心筋血管再建について経口抗凝固および二重抗血小板療法を必要とする経皮的冠動脈介入後の患者の出血を避けるためにPpiの日常的な使用など、あらゆる努力が行われるべきである。 これらの声明は上部のGIの出血の危険が併用PPIの処置によってclopigodrelの患者で減らすことができることを示した複数の調査によって支えられました。 GI出血の発生は0.2〜1.2%であった(Bhatt et al.,2010),0-2%(Chitose et al. ら、2012)、0.4〜1.8%(Moら、2012)、0.4〜1.8%(Mo et al. Ppi対非PPIグループで、それぞれ。このメタアナリシスでは、私たちの目的はこの不一致に焦点を当て、可能な解決策を見つけることでした。

関連するすべての研究からの我々の結合されたデータは、MACEおよびMIの存在がPPIおよびクロピドグレル患者集団において有意に高いことを示し、これは前の観察研究からの結果と一致する知見である(Ho et al. ら,2 0 0 9;Juurlink e t a l. ら、2 0 0 9;Charlot e t a l. ら、2 0 1 0;Gupta e t a l. ら、2 0 1 0;Hudzik e t a l. 2010年ヴァンBoxel et al., 2010). しかし、研究設計に基づいてサブグループを作成することによって異質性の程度を減らすことで、我々はまた、この以前に経験したリスクの上昇と異質性が他の研究と同様に消えることを見出した(Kwok and Loke,2010)。 この結果は、以前のメタアナリシスの結果と同様であり、観察研究の中でクロピドグレルプラスPPI群とrctにおけるNO PPI群との間に差がなく、より高いCVリ, 2012). Mo et al.によるこれまでのメタ分析では、Mo et al. ら(2 0 1 5)およびChenら(2 0 1 6)。 (2013)、Rctからのみ収集されたデータは、同時クロピドグレルとPPI療法とCVリスクの上昇との間に相関を示さなかった。 メタアナリシスに関与する研究の結果、異質性およびバイアスのリスクの検討は、rct研究の結果とは反対の観察研究の質が低いことを指摘し、Ppiに起因するCVリスクの増強を示さないrct研究の結果を受け入れていることを証明している。私たちのメタ分析は、CVリスクの上昇とPPIの使用との間に関連性がないことを示していますが、私たちの分析には制限があるかもしれません。

一つは、含まれている22の研究では、人口は以前にCV疾患を持っていた、すでに経皮的冠動脈介入を受けていた、または二重抗血小板療法を受けていた、検査中の人口は重度の条件を持っていた可能性があることを意味することである。 このメタアナリシスでは、これらまたは他の併存疾患の効果を分析したり、それらの状態を評価したりしませんでしたが、一次または二次CV予防を必 我々は調整されたイベントに二次的な分析を行ったが、これらの分析から引き出された結論は、すべての観測的なものであったすべての研究にわたってこれらの値の利用可能性が不十分であり、適用された共変量はそれらの間で異なっていたため、限られている。 データベースで出版され、利用できる調査は他の危険率の悪い記述を提供しました(共同morbidities、共同薬物、煙ること、肥満等のような。)、その点で要約または結論を提供することから私たちを防止します。 我々の研究のもう一つの制限は、研究デザインの違いなどのいくつかの要因に起因する可能性がある研究間の実質的な異質性である。 観察研究やRctの事後分析では、グループはランダムに割り当てられませんでした。 それは通常、医師の決定だったので、これは結果の歪みにつながった可能性が最も高いです。 したがって、研究内のバイアスのリスクも強調する必要があります。 オープンラベルのデザインは、ハードCVの結果にあまり顕著な影響を持っているかもしれないが、盲目の欠如は、Rctであっても、言及されるべきです。 さらに、不完全なフォローアップと慎重に適用されていない薬物曝露の確認の客観的評価は、バイアスの追加のリスクを課す可能性があります。 バイアスは観測研究に固有のものであり、rctのサブグループ分析と矛盾した結果をもたらす観測研究はこの声明を支持する。 また、PPIsとクロピドグレルのCVリスクを表現するために最も頻繁に使用されるが、文献では標準ではないメイスの定義には問題がある。

私たちの目的は、大規模な患者集団のデータから結論を引き出すことでした; したがって、我々は、その制限にもかかわらず、包含基準が許可されている限り多くの観察研究を含めた。 患者は様々な民族から選択された;彼らは、したがって、世界の人口を表しています。 過去のメタアナリシスが発表されてから数年が経過した(これらのメタアナリシスの最後の研究は2014年に発表された)(Mo et al. ら、2 0 1 5;Sherwood e t a l. ら、2 0 1 5;Serbin e t a l. それ以来、新しい研究が行われているため、リスクを再評価するためにこの体系的な検索とメタ分析を実行するよう促されました。

結論

私たちのメタアナリシスは、RCTに基づいて、クロピドグレル治療の患者におけるCVリスク上昇とPPIとの間に有意な関連性 したがって、死亡率への影響についての決定的な証拠は存在しない。 この観点から、良好または非良好な薬物の組み合わせを使用するための以前のFDAのガイダンスは、以前の試験(例えば、COGENT、TRITON-TIMI)と我々自身の分析の両方に基づ しかし、バイアスを考慮すると、このメタ分析は慎重に解釈されるべきであり、さらなるRctを実施することは有益であろう。 PPIによるリスク低減は、GI出血のリスクが高い患者における可能性のある有害なCVリスクを明らかに上回るため、clopidogrelとPPIの組み合わせを推奨すべきで

著者の貢献

すべての著者は、研究のデザインに関与し、編集、読み取り、および最終原稿を承認しました。 研究中、ADとEBは文献検索を実行し、関連する研究からデータを抽出しました。 KM、AM、ZS、およびDPは、包含および除外基準について関連する研究を再確認した。 PeH、JB、およびÁVは、競合のポイントを決定するための委員会を結成しました。 AD、LC、HA、およびZGは、関連する研究におけるバイアスのリスクを評価した。 ADとPéHはリスク関連の数値を作成しました。 TLは統計解析を実行し、forestとfunnelのプロット図を作成しました。 AD、IS、PéHが原稿を起草しました。 すべての著者は最終草案を承認した。 PéHとは、この記事に均等に貢献されています。

資金調達

この研究は、経済開発とイノベーション手術プログラム助成金(GINOP)によってサポートされました2.3.2-15-2016-00048 Péhへ)、インテリジェント専門化助成金(EFOP)を強化するための制度的開発-3.6.1-16-2016-00022 国立研究開発イノベーションオフィスおよび国立研究開発イノベーションオフィスのpéh)に、および国立研究開発イノベーションオフィスのPÉHに、および国立研究開-17-3-I.人間能力省の新しい国家優秀プログラム(PTE/46539/2017からKM)。

利益相反に関する声明

著者らは、この研究は、利益相反の可能性と解釈される可能性のある商業的または財政的関係がない場合に行われたと宣言している。

補足資料

略語

CV、心血管;GI、胃腸;MACE、主要な有害な心臓イベント;MI、心筋梗塞;PPI、プロトンポンプ阻害剤;RCT、ランダム化比較試験;rr、リスク比/相対リスク

Abraham、N.S.、Hlatky、M.a.、Antman、E.M.、Bhatt、D.L.、Bjorkman、D.J.、Clark、C.b.,et al. (2010). Accf/ACG/AHA2010プロトンポンプ阻害剤とチエノピリジンの併用に関する専門家コンセンサス文書:抗血小板療法とNSAID使用の胃腸リスクの軽減に関するACCF/ACG/AHA2008専門家コンセンサス文書の焦点を当てた更新:専門家コンセンサス文書に関するアメリカ大学心臓学財団タスクフォースの報告書。 122,2619-2633. ドイ:10.1161/CIR。0b013e318202f701

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