要約
メトトレキサート（MTX）は、悪性腫瘍および自己免疫疾患を含む疾患の範囲 その高い有効性価格の比率はまた眼科学の広範な適用に勝ちました。 一方、ＭＴＸは優れた薬理学的有効性を有するが、患者ごとに異なる臨床使用におけるＭＴＸ関連副作用は無視できない。 MTX関連の副作用およびその危険因子については、比較的体系的なレビューはない。 このレビューは、MTXの臨床応用における眼科学者のための参照を提供するために、MTXの新しい臨床アプローチとその副作用を明らかにすることを目的
1. はじめに
メトトレキサート（MTX）は、DNA合成、修復、および細胞複製を阻害するantifolate代謝産物である。 それは小児科の白血病の必要な処置の1つとして最初に使用されました。 これまでの研究によると、MTXは抗リウマチ薬（DMARDs）を改変する生物学的疾患の有効性を最適化するだけでなく、他の従来の合成DMARDsと比較して低用量で治療目標を達成することができたため、関節リウマチ（RA）および乾癬を抗炎症および免疫調節剤として治療するためにも使用されてきた。 図1は、DNA合成における葉酸の経路、MTXの細胞経路、およびMTXが細胞内でどのように機能するかを示しています。 即時および低用量MTXは非悪性疾患および免疫媒介性疾患の治療に使用されるが、高用量MTX（HD-MTX、500mg/m2/週以上）は悪性腫瘍の治療に広く使用されて 今まで、HD-MTX（放射線療法の有無にかかわらず）は、依然として最も現代的な化学療法レジメンのバックボーンであり、週に3g/m2の用量で全身/中枢神経系（CNS）リンパ腫再発の予防である。
2. 眼科における臨床応用
既知のコルチコステロイド温存剤の一つとして、MTXは、前方、中間、後部、または汎ぶどう膜炎の治療に広く使用されています。; および眼粘膜類天疱瘡、ならびに進行した増殖性糖尿病性網膜症。 但し、続かれた研究はMTXが前ぶどう膜炎および強膜炎の患者で最も一般に達成されて処置の成功が発火の解剖位置によって有効性の評価の重要な 非感染性眼内炎症の治療において、経口および静脈内は、毎週7.5mgから25mgの通常の用量範囲を有する最も一般的な経路である。 観察された典型的な用量は12.5mg/週であり、これは低用量MTXの範囲である。 治療の成功を達成するための中央値の時間は、毎日10mg以下にコルチコステロイドを先細にする能力を有する炎症の制御として定義され、MTXの4.5
全身化学療法および放射線療法の有無にかかわらず、硝子体内MTX注射は、原発性眼内リンパ腫患者の治療に既に使用されている。 Larkinらによると。 硝子体内ＭＴＸ注射は，原発性眼内リンパ腫患者の割合で寛解を達成することができた。 特に注目すべきは、MTXは効果の発症率が遅いが、硝子体内注射を介して眼内リンパ腫を治療するために使用されたとき、積極的に成長する腫瘍であっても眼疾患の局所寛解を延長したことである。 したがって、再発性眼内リンパ腫の治療のための比較的第一選択として取られているが、原発性眼内リンパ腫の治療は、限られた遡及的および将来の症例シリーズのために確かな正当性を欠いている。 眼内注射による局所治療は、全身MTX関連の副作用を低減するために、一貫した治療MTX濃度を提供する。 したがって、眼内MTX注射は、特に片側眼疾患のために、試みる価値がある。
3. MTXのアプリケーションの新しいアプローチ
3.1. 上皮成長に対して使用されるMTX
以前の研究では、すでに硝子体内MTXの安全性が実証されています。 それは、その抗増殖特性のために眼内リンパ腫および増殖性硝子体網膜症を治療するために使用されてきた。 外科的および医学的方法によって治療されなかった再発上皮成長のための硝子体内MTXの新規な使用がある。 Lambert et al. 白内障手術後に難治性増殖膜を有する患者に硝子体内MTXを投与したが、膜剥離およびエンドレーザー治療は失敗した。 ＭＴＸの注射は，以前のプロトコールと硝子体腔内の薬物の推定半減期に基づいて単独で投与した。 完全に12回の注射後、膜再発はなかった。 この症例は，硝子体内ＭＴＸが上皮成長に対する治療に役割を果たすことを示唆している。
3.2. 従来の治療抵抗性疾患で使用されるMTX
一般に、抗血管内皮増殖因子（抗VEGF）療法は、血管新生加齢黄斑変性症（nAMD）の予後を劇的に改善している。 しかし、治療抵抗性nAMDと呼ばれる抗VEGF療法に不応性のままである患者が依然として存在する。 ＭＴＸが様々なレベルで血管新生カスケードを中断するのに効果を有するという証拠があるので、Ｋｕｒｕｐ ｅ ｔ ａ ｌ． 標準的な抗VEGF療法に屈折していた患者に硝子体内MTXを提供しました。 オフラベル使用であったが，経過観察では視力は改善したが，眼科画像検査では嚢胞様黄斑浮腫は有意に減少した。 したがって、伝統的な抗ＶＥＧＦ療法に難治性である患者は、ＭＴＸの硝子体内注射から利益を得ることができる。このアプローチは一人ではありません。
Khalil et al. 400μ g/0.1mlのMTX硝子体内注射を、BD関連眼の炎症に罹患している20人の成人ベーチェット病（BD）患者に毎月投与した。 彼らの結果は、硝子体内MTXが視力を改善し、ベーチェット病に関連する後部セグメント症状を減少させ、コルチコステロイドおよび免疫抑制薬の減少を可能にすることを証明している。 これらの結果はまた、片側ブドウ膜炎および/または嚢胞様黄斑浮腫を有する15人の患者に対する試験を実施したテイラーおよびアソシエイツを支持した。 彼らの臨床試験は、硝子体内MTXがブドウ膜炎に関連する後部セグメントの関与を有する患者が正常な解剖学的構造を回復するのを助け、免疫抑制療法の減少を可能にする可能性があることを示唆している。
4. MTX
の薬理遺伝学分子配列および高スループット技術により、多数の遺伝的多型を正確かつ迅速に検出することができるようになりました。 研究者は、薬理遺伝学、薬物代謝酵素における遺伝的多型の研究、および遺伝的差異の薬物効果の違いへの翻訳にもっと注意を払う。 MTXの輸送タンパク質および代謝酵素をコードする遺伝子は、機能的に重要なSnpを保有することも知られている。 Ｓｎｐは、ＭＴＸの有効性に影響を及ぼす可能性があり、以前の研究に基づいて、低用量レジメンであっても、ＭＴＸ毒性の増強の潜在的危険因子として示唆されてい
MTXの薬理遺伝学の研究は、MTX輸送に影響を与える遺伝的多型と、MTXの細胞経路における酵素に影響を与えるSnpに分けることができる。
一旦採取されると、MTXは、還元された葉酸キャリア1（RFC1）によって媒介される活性輸送を介して細胞に入る。
細胞内に存在する。
RFC1遺伝子発現の損失は、mtxの取り込みと細胞内レベルの影響につながる可能性があります。 RFC1のG80A SNPは、MTXの細胞内レベルに減少または増加効果を作る提案されました。 したがって、RFC1SNPsとMTX毒性との間の有意な関連を考慮する必要があります。 チャンゴ他 これらのＳｎｐは、細胞ＭＴＸ濃度の変化をもたらすことによって全体的なＭＴＸ関連副作用に強く影響するが、ＭＴＸ有効性には影響しないことを示す。 しかし、一部の研究者は、これらのSnpには明確な効果がないと主張している。 したがって、RFC1のSnpがMTXの輸送に影響を与えるかどうかは議論の余地があります。 さらに，ＭＴＸの性質と生物学的利用能に影響を及ぼす膜輸送体であるｐ-糖蛋白質を研究した。 C3435T SNPおよびC1236T SNPを含むABCB1のsnpは、P-糖タンパク質の発現に影響を及ぼすと考えられていた。 Gervasini et al. ABCB1のC1236T SNPは、投与された用量のMTXおよび血液学的毒性の発生率に影響を及ぼすと推測する。 しかし、G80A SNPと同様に、これらのSnpの影響については、研究によって結果が異なるため、論争があります。
代謝酵素も分析されており、MTXおよびその活性生成物の処分および葉酸代謝におけるトランスポーターの重要な役割を考慮していた。 ＭＴＸ薬理遺伝学は主にＭＴＨＦＲ遺伝子のＳｎｐに焦点を当てた。 葉酸代謝経路およびＭＴＸトランスポーターにおける遺伝子多型は毒性に影響するが，自己免疫疾患患者における低用量ＭＴＸ治療の有効性には影響しないことを示した。 例えば、Ｃ６ ７ ７ＴおよびＡ１ ２ ９ ８Ｃは、ＭＴＨＦＲ遺伝子において、より低い酵素活性をもたらすことが知られている。 Windsor and associatesは、MTHFR A1298CおよびC677TがMTX関連腎毒性および貧血と関連していることを報告した。 これらのＳｎｐはメチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼの活性低下，血しょうホモシステインレベルの上昇，葉酸の分布の変化と関連していると考えられた。 したがって、この遺伝子型を有する患者は、上記のこれらの反応がより遅い葉酸代謝およびより遅い細胞修復につながる可能性があるため、潜在的なMTX誘導毒性に対してより脆弱であった。 ワイズマン他 MTHFR C677Tはまた、頭痛や嗜眠として明らかに中枢神経系における副作用の発生を増加させることを明らかにするために一変量ロジスティック回帰を使 しかし、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ ｅ ｔ ａ ｌ． MTHFR C667Tは毒性の予測因子ではないと主張した。 Berkani et al. A1298C多型とMTX毒性との間に関連性は認められなかった。 興味深いことに、Grabar et al. MTHFR1298C遺伝子型を有する患者は、MTHFR1298A対立遺伝子のキャリアよりもMTX毒性のリスクが低いと主張した。
今日まで、MTXの薬理遺伝学の研究は続けられている。 増加する数のＳｎｐが、ＭＴＸの有効性および毒性と関連している可能性があることが見出されている。 新たに発見された遺伝子型には、ＡＴＩＣにおけるＣ３ ４ ７Ｇおよび５’−ＵＴＲ２ ８−ｂｐ反復およびＴＹＭにおける３’−ＵＴＲ６−ｂｐ欠失が含まれ、これは、ＭＴＸの有効性および毒性の両方に影響を及ぼす可能性がある；同様に、ＭＴＸ関連毒性に影響を及ぼし得る因子は、例えば、ＭＳにおけるＡ２ ７ ５ ６ＧおよびＭＴＲＲにおけるＡ６ ６Ｇである。 ＭＴＸの効果および副作用に関連する可能性のある遺伝子およびそれらのＳｎｐを表１に要約する。 成長する証拠は、単一の遺伝的因子が、RAおよび自己免疫関連眼疾患などの多遺伝子疾患におけるMTXの有効性および毒性を適切に予測する可能性が低いことを示唆している。 いくつかの代謝経路におけるMTXの影響を考えると、複数のリスク遺伝子型検査の複合体は、MTXの有効性を予測し、MTX投与による悪影響を有する可能性
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5. MTXの副作用
MTXの用量制限毒性は、主に肝毒性および腎毒性を含むが、肺炎または二次感染のいずれかのために死亡率がしばしば報告されている。
一部の専門家は、MTXに関連する肺合併症を炎症性、感染性、およびリンパ増殖性に分けた。 著者らの意見では、すべてのMTX関連の副作用は、MTXの薬理学的効果に応じてこれらの三つのカテゴリに分類することができます。
MTXの主な有害事象は、葉酸拮抗作用に関連しており、主に骨髄および消化管粘膜などの高度に増殖性組織に影響を及ぼす。
MTXの主な有害事象は、 Ｍｔｘの免疫抑制効果を考えると，汎血球減少症はメトトレキサートの最も頻繁な重篤な毒性の一つであった。 その間、伝染性プロセスを開発する危険は処置に沿ってすべて高められ、感染させた病気の重大度は共通の細菌感染、帯状疱疹の噴火および日和見感染 以前の研究によると、リスクは他の疾患修飾抗リウマチ性非生物学的薬物（DMARDs）のそれよりも大きい。
第二に、MTXはハプテンとして作用し、タンパク質中に存在する求核基と直接反応する、すなわち内因性タンパク質と結合する可能性が高い。 蛋白質の付加物は免疫応答のエフェクターの腕を指示する抗原性シグナルとしてこうして機能します。 誘発された免疫応答は、最も一般的にはI型（即時過敏症）およびIII型（免疫複合体）反応である。 過敏性肺炎は、最も一般的で重度で予測不可能な合併症であり、死亡率はほぼ25％までである。
さらに、いくつかの研究では、長期MTXの使用は、特にEBV感染陽性の患者のために、皮膚、肺、上咽頭、甲状腺、鼻腔、脾臓、腎臓などの結節部位および余分な結節部位の両方でリンパ増殖性障害（Lpd）を引き起こす可能性があることが示されている。 MTX関連Lpd患者におけるEBV陽性の報告された頻度は27％-50％である。 発症のメカニズムは完全には理解されていないが、免疫不全とMTXの免疫抑制効果の組み合わせは、MTX関連Lpdの病因に関与していると考えられている。 世界保健機関（WHO）は、MTX関連Lpdを、医原性疾患であろうと免疫不全関連疾患であろうと、リンパ系新生物として分類している。 MTX関連Lpdは、多くの場合、MTXの中止後、主に4週間以内に完了する傾向がある自発的寛解を取ります。 しかし、MTXの使用を中止した後でもリンパ系新生物が発生することを示すいくつかの報告があります。
5.1. 投与経路の効果
一般に、MTXの副作用は投与経路に依存する。 経口投与が最も一般的な送達方法であるため、用量依存性胃腸副作用は、経口投与されたMTXの最も頻繁な副作用である。 MTXの90%以上は腎臓システムによって排泄されます;従ってMTXによって準のnephrotoxicityはMTXを取っている患者間で共通です。 幸いなことに、解決は通常、高用量のコルチコステロイドによる治療およびサルベージ治療の中止後に起こる。 したがって、より少ない副作用で治療を達成するためには、適切な投与経路およびMTXの投与量が必要である。 処置の間に、患者の一般的な状態の監視は重要である。
MTXの硝子体内注射の副作用は、充血、角化症、白内障、虹彩毛様体炎、硝子体出血、網膜剥離、黄斑症、および眼内炎を含む眼内でのみ起こる。MTXの分割用量は、静脈内投与ではなく、MTX関連の副作用を回避するための新しい試みです。
Mtxの分割用量は、静脈内投与ではなく、MTX関連の副作用を回避 従ってMTXはより高い生物学的利用能およびよりよい臨床応答を達成するために週に二度か三度分けられ、与えられより少ない悪影響をMTXの経口投与5.2.
低用量MTXはより安全ですか？
臨床症例の観察に基づいて、必要なMTXの低用量のために、典型的な眼科治療中にMTXの中止につながる可能性のある副作用はまれである。 低用量MTXレジメンの適用はまた、その有効性および許容可能な安全性プロファイルのために、ほとんどの低用量MTX関連毒性が症例報告および比較的小
しかしながら、耐容性が高く、ほとんど可逆的であるが、MTXの低用量レジメンであっても、実質的な死亡率（Kivityのコホート研究によると約25％）で臨床的に有意な毒性をもたらす可能性がある。 低用量MTX関連の重篤な副作用には、主要な中枢神経系合併症、粘膜炎、肺の関与、肝毒性、および骨髄抑制が含まれる。
5.3. MTXは妊娠中および胎児に安全ですか？
脂質可溶性および低分子量薬物の一つとして、MTXは妊娠中に胎盤膜を横切って容易に伝達され、胎児に悪影響を及ぼす可能性がある。 さらに、MTXは胎児のティッシュの除去のためのより長い時間を取るかもしれません。
薬理遺伝学に関しては、MTXによって引き起こされる変異は、細胞の恒常性に重要な葉酸および核酸塩基酵素の発現の重度の減少をもたらす。 実際には、MTXは胚盤胞の形成に影響を与え、妊娠初期に異形性の特徴および神経学的欠陥を引き起こし、場合によっては奇形を引き起こした。 多数の生来の異常は妊娠の最初の3か月の間の10mgの線量の週間MTXの処置、胎児死の後で観察されました。 Verberne et al. ＭＴＸへの子宮曝露後の先天性異常の症例を検討し，小頭症，頭蓋シナストーシス，ファロー四徴症，肺弁閉鎖症，四肢縮小欠損，syndactylyなどの先天性異常が本当に”胎児メトトレキサート症候群”の一部であることを証明した。 小児期におけるＭＴＸの投与はまた、特定の変異を有する患者の間で視覚障害およびＳｍｉｔｈ–Ｍａｇｅｎｉｓ症候群を含む症状を引き起こす可能性がある。 したがって、特に妊娠している患者や子供には特別な注意を払う必要があります。
5.4. MTX関連副作用の危険因子
MTX誘発有害作用の最も一般的なリスク事実は、高齢（年齢>75歳）および腎および/または肝不全および肺疾患、特に慢性b型肝炎および糖尿病を有する患者を含む基礎疾患である。 アルコール摂取歴のある患者は、MTX投与によって引き起こされる肝線維症および肝毒性のリスクが高く、>週に100gのアルコール消費量があ また、既存の低アルブミン血症およびDMARDsおよびプロトンポンプ阻害剤のいずれかの過去の使用は、MTX誘発性副作用の発生率を増加させるための研究に記載されている。 さらに、MTXと同時に相互に作用するかもしれない薬剤を取ることはまた危ないかもしれません;これらの薬剤はsalicylates、cotrimoxazole、chloramphenicol、sulfonamides、cyclosporineおよびpyrimethamineを含んでいます。 MTX関連毒性に対する葉酸補給の有意な保護効果は見出されていないが、葉酸欠乏症は臨床例に基づいて副作用のもう一つの理由である。 ヒダリ他 MTX投与は腎臓ROSレベルを上昇させ、組織の抗酸化能力を低下させ、脂質過酸化を増加させ、腎臓のグルタチオン貯蔵を枯渇させることを見出した。 彼らの研究データは、MTXが酸化ストレスを介して組織損傷および器官機能不全を引き起こしたことを示している。 したがって、彼らは、既存のミトコンドリア欠損を有する患者は、MTX誘発腎損傷に対して脆弱である可能性があることを提案した。
高用量MTX（HD-MTX）の使用は、副作用の危険因子でもあります。 MTXによって誘発されるレバー線維症は多分主として3000から4000mgを超過する高い累積線量と形態学的に明白に、なるためにが本当らしいです;そしてオメプラゾールの使用によって過去引き起こされる副作用はHD-MTXの処置を受け取っている癌患者で見つけられました。
インビボでのMTXの分布は、MTX関連の副作用においても役割を果たす。 MTXは血管外コンパートメントに蓄積する傾向があるため、胸水、腹水、および大量の浮腫を有する患者は、血管外液の再吸収による毒性の危険性のために、もう一つの注目すべき危険因子はUVです。
ＭＴＸ関連Ｕ Ｖ再活性化としても知られるＵ Ｖリコール現象が報告されている。 MTXで治療してから3日から10日以内に日焼けした部分の反応性です。 Adams and associatesによると、この現象は、MTXによって放出された制御されていない日焼け誘発炎症による免疫応答によるものである可能性があります。 以前に日焼けに苦しんでいた患者は、メトトレキサートが必要な場合には、より詳細な監視が必要です。
5.5。 眼科患者には葉酸補給が必要ですか？MTX関連の副作用を防ぐために、診療所で葉酸を服用するのが一般的です。
ただし、眼科の患者のfolateの補足のための一貫した、証拠基づかせていた指針がありません。
葉酸および葉酸は、DNA複製および修復に必要なプリンおよびチミジル酸塩のde novo合成において重要な役割を果たす。 Funkおよび仲間はMTXの処置を受け取っている患者の47%の循環のfolateの集中の重要な減少を見つけました。 高用量MTX（HD-MTX）で治療された患者は、HD-MTX関連の副作用を軽減するために定期的な葉酸補給を受けた。 Ｈ Ｄ−ＭＴＸ療法および葉酸補充の系統的文献レビューの後、Ｖａｎ ｄｅｒ Ｂｅｅｋ ｅ ｔ ａ ｌ． 同じようなHD-MTXの適量の調査のfolateの補足のより高い累積線量そしてより早い管理を用いる養生法のMTX準の悪影響のより低い発生を、見つけました。 低用量メトトレキサートを有する患者における葉酸補給も研究されている。 Oriz et al. 低用量MTXを服用している600人以上の患者を含むコクランレビューを実施することにより、葉酸補充の保護効果が証明された。 今まで、folateの補足は胃腸、呼吸の、および神経学の副作用を含むMTXの準の効果を防ぎ、改善すると証明されました。 森ら 葉酸サプリメントを含まない低用量MTXで治療された患者が骨髄抑制および汎血球減少症の発症と有意に関連していることを実証することによ
しかし、Arabelovicとassociatesの予備研究では、葉酸強化穀物穀物製品が米国とカナダで完全に実施されたため、必要なMTX用量が大幅に増加したことが示されました。 これは、高用量の葉酸補給がMTXの有効性に影響を及ぼす可能性があるというメッセージを私たちに伝えました。
Al-Dabagh et al. 葉酸の補足が準の悪影響の重要な減少をした間、MTXの効力の減少が無視することができないことが分りました。 Salim et al. 二重盲検臨床試験を実施することにより、MTXの抗炎症効果と葉酸補充との間の影響の減少を宣言した。 Chladek et al. 上記の意見を支持し、オープンラベル、双方向クロスオーバー研究を行っていました。 さらに、器官およびティッシュの葉酸そしてMTXの不均等な配分のために、MTXの中断はfolateの補足のよりもむしろ眼医院のあるMTX準の副作用のために葉酸補充の保護効果を実証する眼科研究はありません。
葉酸補充の保護効果を実証する眼科研究はありません。
葉酸補充の保護効果 従って、folateの補足が低線量MTXと扱われる患者の間で広く利用されているが特定の患者のfolateの補足の必要そして標準化された適量、またMTX folateの相互作用は、
6. ディスカッション
メトトレキサートは、代替薬理学的ステロイド温存免疫抑制剤の一つとして、長期的な免疫抑制を必要とするいくつかの自己免疫 低用量MTXは、眼MTX治療の基礎である細胞内および細胞外アデノシンのレベルを増加させることにより、抗炎症および免疫調節特性を有する。 眼科用MTX治療の標準化され推奨される投与は、週に1回であり、7の用量から始まる。5mgおよび必要な場合25-30mg/weekまで4から8週毎にエスカレートします。 ＭＴＸ単独に対する応答が不十分な患者では，アザチオプリンの有無にかかわらずシクロスポリンを添加した。
副作用を避けるために、MTX投与と葉酸補給の分割用量は徐々に眼科診療所で使用されています。 葉酸の補足の5から10mgの規定にMTXの安全に於いての重要な役割がありますが、より高い適量はMTXの大量服用とより少なく、適用されます。 予防的なfolateの補足はほとんどの患者で必要ではないです。 その0を伝える研究もある。魚油の適量の上の5つのml/100gはまたはMTXの化学療法の間に骨の損失を防ぐことの治療上の潜在性のfolinic酸有効です。 ある抵抗力があるおよび/または致命的な悪影響のために、MTXの停止は直ちに働きます。
MTXの長期使用の増加に伴い、血液ルーチンおよび肝臓および腎機能を含む患者の血液検査結果を監視することが重要である。 汎血球減少症は後期症状であり，尿素，クレアチニン，アミノトランスフェラーゼ，アルブミンの上昇，電解質障害はｍｔｘ関連肝臓および腎副作用をもたらす可能性がある。 血漿ＭＴＸレベルは、ＭＴＸ療法における有害事象の信頼できる予測因子ではない。 逆に，循環葉酸レベルと葉酸ポリグルタミン酸分布は，ＭＴＸ曝露と外因性葉酸供給により敏感に変化し，ＭＴＸ有効性のバイオマーカーとして使用することができた。 赤血球の半減期は約120日であるため、血液検査の結果は前処理と後処理の両方の状態を反映している可能性があり、慎重に分析する必要があることに留意すべきである。
MTXが十分に耐容され、安全で効果的な第一選択治療として使用できることを証明するために、多数の研究が行われていました。 したがって、ＭＴＸ投与は、「癌薬物」として非難され続けるべきではなく、または関連する有害作用のために落胆されるべきではない。 対照的に、適応および投与経路は徐々に広げようとしている。
利益相反
著者は、利益相反がないことを宣言します。