Frontiers in Physiology

Introduzione

La letteratura è costituita da risultati contraddittori sull’uso concomitante di clopidogrel e inibitori della pompa protonica (PPI). Una combinazione di farmaci antipiastrinici viene utilizzata per il trattamento della sindrome coronarica acuta (cioè aspirina e tienopiridine) e per la prevenzione secondaria di ulteriori eventi cardiovascolari (CV) (Yusuf et al., 2001). È ben documentato che la doppia terapia antipiastrinica è seguita da possibili effetti collaterali, come un rischio più elevato di sanguinamento gastrointestinale (GI) che aumenta sia la mortalità che le complicanze ischemiche (Nikolsky et al., 2009; Disney et al., 2011). Per ridurre il rischio di sanguinamento gastrointestinale in pazienti con fattori di rischio, i PPI sono fortemente raccomandati dall’American College of Cardiology, dall’American College of Gastroenterology e dall’American Heart Association (Bhatt et al., 2008; Abraham et al., 2010; Disney et al., 2011). I risultati in vitro hanno suggerito che gli IPP riducono l’effetto antiaggregante piastrinico di clopidogrel (Gilard et al., 2008), seguito da diversi studi clinici con esiti contraddittori (Pezalla et al., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; O’Donoghue et al., 2009; Rassen et al., 2009; Bhatt et al., 2010; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Hudzik et al., 2010; Kreutz et al., 2010; Ray et al., 2010; van Boxel et al., 2010; Zairis et al., 2010; Burkard et al., 2012; Mo et al., 2015; Sherwood et al., 2015). Un rischio più elevato di esiti CV è stato riscontrato in diversi studi, revisioni sistematiche e meta-analisi in pazienti con clopidogrel in terapia PPI. Generalmente, ogni volta che sono stati inclusi studi osservazionali, è stata descritta un’associazione positiva. D’altra parte, ogni volta che sono stati confrontati i gruppi di propensione, la differenza tra i gruppi è scomparsa (Rassen et al., 2009; Kwok e Loke, 2010; Valkhoff et al., 2011; Chen et al., 2012; Mo et al., 2015). Pertanto, è chiaro che un’indagine precisa è fondamentale per comprendere il potenziale rischio CV della co-somministrazione di clopidogrel e PPI.

Materiali e metodi

Ricerca della letteratura

Una revisione sistematica degli studi è stata eseguita in conformità con gli elementi di segnalazione preferiti per le revisioni sistematiche e la dichiarazione di meta-analisi (PRISMA) (Moher et al., 2015). Dopo lo sviluppo del nostro quesito clinico e la traduce in un ben definito la revisione sistematica questione, a seconda del formato PICO (Pazienti, Interventi, Comparatori e Risultati), una ricerca manuale dei database medici, tra cui PubMed (MEDLINE), Embase e Cochrane Central Register of Controlled Trials, è stata eseguita umana osservazioni utilizzando il seguente formato PICO: P: pazienti clopidogrel; I: i pazienti trattati con PPI; C: pazienti senza PPI trattamento; O: il rischio cardiovascolare. Due ricercatori indipendenti (AD ed ERB) hanno esaminato separatamente i titoli e gli abstract per gli studi ammissibili pubblicati dall’inizio al 30 dicembre 2016. Il diagramma di flusso per questo processo è mostrato in Figura 1. Dopo aver cercato l’international prospective register for systematic reviews (PROSPERO) per le meta-analisi in corso o completate sugli effetti esaminati dei PPI, abbiamo registrato la nostra attuale meta-analisi su PROSPERO sotto il n. CRD42017054316.

FIGURA 1

Figura 1. Diagramma di flusso per la selezione e l’inclusione dello studio. CV, cardiovascolare; MACE, evento cardiaco avverso principale; IM, infarto del miocardio; PPI, inibitore della pompa protonica; x, gli articoli completi non erano disponibili da alcuna fonte adatta.

Studio di Selezione

criteri di Inclusione: (1) randomizzati o studi osservazionali (di coorte e studi caso-controllo) realizzata in un retro – o potenziali, di modo; (2) solo in pazienti adulti (oltre 18 anni); (3) i pazienti che ricevono clopidogrel trattamento; (4) dovrebbe confrontare PPI acquirenti (omeprazolo, pantoprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo e/o rabeprazole; tutte le dosi) e non-PPI acquirenti; (5) abbiamo coinvolto solo gli studi che ha dichiarato esatto numero preferito gruppi (numero totale di pazienti, i pazienti che hanno ricevuto clopidogrel e PPI, in caso di esito numero); (6) gli studi umani; (7) studi dovrebbero mostra dati di uno o più dei seguenti risultati: (1) di eventi cardiaci avversi maggiori (MACE): composito di cardiache e non cardiache morte, camere non-fatale, infarto miocardico, rivascolarizzazione del vaso fallimento; (2) infarto del miocardio (MI): infarto del miocardio o di nuovo, definitiva principali coronarographic difetto; (3) CURRICULUM della morte: solo CV morte. Sono stati selezionati studi pubblicati in inglese. I duplicati sono stati eliminati manualmente dall’analisi. I disaccordi sono stati risolti consultando un piccolo comitato di tre ricercatori (PeH, JB e ÁV).

Estrazione dei dati

I dati numerici e inviati tramite sms sono stati estratti dagli articoli idonei come segue: autore, anno di pubblicazione, tipo di studio, endpoint dello studio, numero di pazienti nello studio, nei gruppi di trattamento PPI e non PPI e numero di pazienti trattati con clopidogrel. Abbiamo anche raccolto il nome generico specificato del PPI e il numero del paziente se indicato. Per studiare le caratteristiche che abbiamo raccolto numerico e inviato i dati sono i seguenti: paese/regione, follow up, il numero di pazienti di sesso maschile, età media e indice di massa corporea media, altri farmaci (inibitori dell’enzima di conversione inibitore del recettore dell’angiotensina bloccanti, statine), cardio – e cerebrovascolare storia (MI, intervento coronarico percutaneo, ictus) e CV fattori di rischio (ipertensione, diabete mellito, dislipidemia, fumo), la non-PPI PPI gruppi (Complementare tabella 1A–D).

Rischio di polarizzazione

La scala di valutazione della qualità di Newcastle–Ottawa (Wells et al., 2013) è stato modificato per il nostro progetto di studio ed è stato utilizzato per valutare la qualità degli studi osservazionali e delle analisi post-hoc di studi randomizzati controllati (RCT) (Per ulteriori dettagli vedere Materiale supplementare, Figura supplementare 7B). Abbiamo usato lo strumento Cochrane risk of bias (Higgins et al., 2011) per la valutazione della qualità degli RCT (Figura supplementare 7A).

Analisi statistica

Abbiamo calcolato il rapporto di rischio / rischio relativo (RR) e l’intervallo di confidenza del 95% (CI) per gli eventi CV (MACE, MI e morte CV). Come analisi secondarie, abbiamo calcolato hazard ratio aggregati e IC al 95% per gli eventi corretti per tutti e tre i principali risultati (Figure supplementari 4-6). L’eterogeneità tra gli studi è stata testata con la statistica I2, dove I2 è la proporzione della variazione totale attribuibile alla variabilità tra gli studi. L’eterogeneità I2 è stata interpretata secondo il Manuale Cochrane per revisioni sistematiche e interventi raccomandazione: 0-40%: potrebbe non essere importante; 30-60%: può rappresentare eterogeneità moderata; 50-90%: può rappresentare eterogeneità sostanziale; 75-100%: notevole eterogeneità (Higgins and Green, 2011). Sono stati utilizzati modelli di effetti fissi o casuali per il confronto tra i due gruppi (clopidogrel da solo o clopidogrel più PPI), in base al grado di eterogeneità, o in base a fattori metodologici come la differenza tra i disegni dello studio o i PPI applicati, la popolazione di pazienti non omogenea, ecc. Abbiamo stimato l’effetto del follow-up e dell’età sul rischio dei tre risultati principali eseguendo la meta-regressione degli effetti casuali espressa come errore standard e IC al 95%. P-valori di < 0.05 per i rischi relativi e gli errori standard e i valori p di < 0.10 per l’eterogeneità sono stati considerati indicatori di significatività. Abbiamo stimato la distorsione della pubblicazione attraverso un’ispezione visiva dei grafici a imbuto (Figure 5A–C). L’analisi statistica è stata eseguita da un biostatista addestrato (TL). Tutte le analisi sono state eseguite con il software Revman (Review Manager), Versione 5.3 (Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014).

Risultati

Selezione dello studio

Caratteristiche dello studio

TABELLA 1

Tabella 1. Caratteristiche dello studio.

Il numero di pazienti coinvolti è stato di 156.823. Un totale di 63.756 persone hanno ricevuto PPI più trattamento con clopidogrel (da 18 a 6.843) e 99.910 (da 20 a 17.949) erano nel gruppo trattato con clopidogrel da solo. Il rischio di MACE è stato determinato dai dati di 127.695 pazienti, il rischio di infarto miocardico è stato valutato sulla base dei dati di 82.330 pazienti e il rischio di morte CV è stato valutato sulla base dei dati di 53.905 pazienti. I PPI utilizzati negli studi erano esomeprazolo, omeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo e lansoprazolo, ma in questa meta-analisi come analisi di sottogruppo abbiamo solo tratto conclusioni sui risultati per omeprazolo, esomeprazolo e pantoprazolo a causa del basso numero di studi che separano i dati per i diversi PPI.

Evento cardiaco avverso maggiore

FIGURA 2

Figura 2. Grafici di Forrest che rappresentano il rischio stimato di eventi cardiaci avversi principali complessivi (A) e in caso di assunzione di inibitori della pompa protonica specifici (B) CI, intervallo di confidenza; PPI, inibitore della pompa protonica; RCT, studi randomizzati controllati.

Morte cardiovascolare

FIGURA 3

Figura 3. Trama di Forrest che rappresenta il rischio stimato di morte cardiovascolare. CI, intervallo di confidenza; PPI, inibitore della pompa protonica; RCT, studi randomizzati controllati.

Infarto miocardico

FIGURA 4

Figura 4. Grafici di Forrest che rappresentano il rischio stimato di infarto miocardico complessivo (A) e in caso di applicazione di omeprazolo come inibitore della pompa protonica (B) CI, intervallo di confidenza; PPI, inibitore della pompa protonica; RCT, studi randomizzati controllati.

Rischio di bias all’interno degli studi

Bias di pubblicazione

I grafici a funnel sono stati costruiti per ciascun risultato e hanno mostrato simmetria all’ispezione visiva, suggerendo che il bias di pubblicazione non era grande ed era improbabile che alterasse le conclusioni (Figure 5A–C).

FIGURA 5

Figura 5. Trame a imbuto per studi su eventi cardiaci avversi maggiori (A), su decessi cardiovascolari (B) e su gruppi di infarto miocardico (C).

Discussione

Una possibile interazione tra clopidogrel e PPI è emersa dopo uno studio osservazionale condotto nel 2006, che ha rilevato una diminuzione dell’attività di clopidogrel sulle piastrine nei pazienti trattati con PPI (Gilard et al., 2006). Successivamente, questa potenziale interazione è stata testata nello studio randomizzato controllato OCLA (Omeprazolo CLopidogrel aspirina), dove omeprazolo ha ridotto significativamente l’effetto di clopidogrel sull’attivazione piastrinica in vitro (Gilard et al., 2008).

Clopidogrel, un derivato della tienopiridina, inibisce l’aggregazione piastrinica attraverso l’inibizione irreversibile del recettore ADP/P2Y12 sulla superficie delle piastrine e, essendo un profarmaco, richiede una biotrasformazione ossidativa in due fasi intraepaticamente, mediata principalmente dagli isoenzimi del citocromo P450. In primo luogo, gli isoenzimi CYP1A2, CYP2B6 e CYP2C19 del citocromo P450 formano 2-oxo-clopidogrel, che viene poi ossidato da CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 al metabolita attivo di clopidogrel, con CYP2C19 che è l’isoenzima più importante. Il metabolita attivo si lega quindi irreversibilmente al recettore P2Y12 dell’adenosina difosfato piastrinico (Hulot et al., 2006; Disney et al., 2011; Tantry et al., 2011), impedendo quindi l’aggregazione piastrinica. Questo è associato alla defosforilazione della fosfoproteina stimolata dal vasodilatatore intraplateletico. La fosfoproteina stimolata dal vasodilatatore la fosforilazione fornisce un indice per valutare la reattività piastrinica a clopidogrel (Ward e Kearns, 2013). I risultati sui meccanismi alla base della resistenza a clopidogrel sono contraddittori; questi meccanismi possono riguardare l’eterogeneità nel metabolismo di clopidogrel. L’attività del CYP2C19 può avere un profondo effetto sulla conversione di clopidogrel nel suo metabolita attivo (Hulot et al., 2006).

Tutti i PPI sono ampiamente metabolizzati a metaboliti inattivi principalmente attraverso il CYP2C19 e il CYP3A4 nel fegato. Rabeprazolo utilizza questi enzimi il minimo, essendo per lo più convertito al suo analogo tioetere non enzimaticamente. La potenza e la specificità di cinque PPI individuali (omeprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo) per quanto riguarda i loro effetti inibitori sulle attività dei quattro principali enzimi CYP umani (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) sono stati studiati da Li et al (Li et al., 2004). Il Lansoprazolo è stato il più potente inibitore dell’enzima CYP2C19 in vitro, seguito da omeprazolo ed esomeprazolo. Pantoprazolo ha mostrato il potenziale più basso per il CYP2C19, tuttavia era un inibitore almeno due volte più potente di altri PPI verso il CYP2C9 e il CYP3A4. Come metabolita del rabeprazolo, il rabeprazolo tioetere era un inibitore forte e competitivo del CYP2C9, del CYP2C19 e del CYP2D6. È stato suggerito che rabeprazolo ha significativamente meno interazioni farmaco-farmaco rispetto ad altri PPI, e il motivo principale è affermato di essere la sua degradazione catalizzata non enzimatica, ma i risultati di Li et al suggeriscono che omeprazolo e rabeprazolo hanno affinità simile al CYP3A4 (Li et al., 2004; Ogawa e Echizen, 2010). Il potenziale meccanismo di interazione sta nel fatto che sia clopidogrel che PPI, in vari gradi, sono metabolizzati dallo stesso enzima del citocromo P450 (CYP2C19). I PPI hanno il potenziale di inibire competitivamente il metabolismo di clopidogrel verso il suo metabolita attivo, il che porta a una riduzione delle concentrazioni circolanti del composto attivo (Disney et al., 2011).

I dati sulle interazioni tra clopidogrel e PPI rimangono poco chiari nonostante i numerosi studi in vitro e in vivo sull’argomento. Gli studi in vitro hanno dimostrato che l’efficacia di clopidogrel diminuisce con l’uso simultaneo di clopidogrel e PPI (Gilard et al., 2008), e, quindi, il rischio di eventi CV sarà elevato. Diversi possibili fattori causali possono trovarsi dietro questo fenomeno. Uno di questi è la via bio-trasformazionale connessa di clopidogrel e PPIs, o le possibili differenze nel polimorfismo genetico di questi enzimi (Hulot et al., 2006). Esistono diversi studi, per lo più osservazionali, i cui risultati sono coerenti con questi risultati in vitro, che mostrano un elevato rischio di effetti collaterali CV in pazienti in trattamento combinato con clopidogrel e PPI (Pezalla et al., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; Kreutz et al., 2010). Tuttavia, va notato che i PPI profilattici sono più probabilmente prescritti a pazienti con un rischio più elevato di eventi CV (Disney et al., 2011).

C’è un notevole disaccordo tra i vari studi clinici che non mostrano alcun aumento del rischio di esiti CV (O’Donoghue et al., 2009; Rassen et al., 2009; Bhatt et al., 2010; Ray et al., 2010; Zairis et al., 2010). Inoltre, alcuni studi non hanno trovato alcuna differenza nel possibile effetto svantaggioso dei farmaci PPI che causano un’inibizione estesa del CYP2C19 (O’Donoghue et al., 2009; Zairis et al., 2010). In diversi casi, gli autori hanno utilizzato aggiustamenti multivariabili per le covariate per standardizzare perché l’effetto di possibili fattori (come età, co-morbidità e co-medicazione) potrebbe modificare i risultati (Rassen et al., 2009; Valkhoff et al., 2011). In uno studio caso-controllo ben progettato, è stato confrontato un risultato corrente del gruppo PPI più clopidogrel con i risultati dei pazienti trattati con clopidogrel più la precedente terapia PPI. L’associazione tra la terapia PPI e la recidiva di infarto miocardico è scomparsa suggerendo che la comparsa di infarto miocardico ricorrente è il risultato di una confusione residua (Valkhoff et al., 2011).

Sulla base del documento di consenso degli esperti ACCF/ACG/AHA 2010 (Abraham et al., 2010) per ridurre il rischio di sanguinamento GI, i PPI sono raccomandati tra i pazienti con anamnesi di sanguinamento GI superiore o con più fattori di rischio (ad es., età avanzata, uso concomitante di warfarin, steroidi o FANS, o infezione da H. pylori) per sanguinamento gastrointestinale che richiedono terapia antiaggregante piastrinica. I pazienti con sindrome coronarica acuta e precedente sanguinamento gastrointestinale superiore sono a rischio CV sostanziale, quindi la doppia terapia antipiastrinica con l’uso concomitante di un PPI può fornire l’equilibrio ottimale tra rischio e beneficio. La riduzione del rischio ottenuta con PPI concomitanti potrebbe superare qualsiasi potenziale riduzione dell’efficacia CV del trattamento antipiastrinico a causa di un’interazione farmaco–farmaco. L’uso di routine di farmaci soppressori di acido non è raccomandato per i pazienti a minor rischio di sanguinamento gastrointestinale superiore, che hanno molto meno potenziale di beneficiare della terapia profilattica. Le decisioni cliniche riguardanti l’uso concomitante di PPI e tienopiridine devono basarsi sul fatto che il potenziale beneficio superi il potenziale danno, considerando sia le complicanze CV che GI. Inoltre, secondo le linee guida 2017 della European Cardiology Society (Ibanez et al., 2018) per la gestione di infarto miocardico acuto in pazienti che presentano con elevazione del segmento ST un PPI in combinazione con la terapia antipiastrinica doppia è raccomandato (raccomandazione I/B) in pazienti ad alto rischio di sanguinamento gastrointestinale. Sulla base della recente European Society of Cardiology / European Association for Cardio-Thoracic Surgery guidelines (Neumann et al., 2018) sulla rivascolarizzazione miocardica deve essere intrapreso ogni sforzo come l’uso di routine di PPIs per evitare il sanguinamento nei pazienti dopo intervento coronarico percutaneo che richiede anticoagulante orale e doppia terapia antiaggregante. Queste affermazioni sono state supportate da diversi studi che hanno dimostrato che il rischio di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore può essere ridotto nei pazienti con clopigodrel con un trattamento concomitante di PPI. Il verificarsi di sanguinamento gastrointestinale è stato 0,2-1,2% (Bhatt et al., 2010), 0-2% (Chitose et al., 2012), 0,4–1,8% (Mo et al., 2015) nei gruppi PPI vs. non-PPI, rispettivamente.

In questa meta-analisi, il nostro obiettivo era quello di concentrarsi su questa discrepanza e di trovare una possibile risoluzione. I nostri dati combinati di tutti gli studi coinvolti hanno mostrato che la presenza di MACE e IM è significativamente più alta nella popolazione di pazienti PPI più clopidogrel, un risultato che è coerente con i risultati di precedenti studi osservazionali (Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Hudzik et al., 2010; van Boxel et al., 2010). Tuttavia, nel ridurre il grado di eterogeneità creando sottogruppi basati sulla progettazione dello studio, abbiamo anche scoperto che questa elevazione del rischio e l’eterogeneità precedentemente sperimentate scompariranno come in altri studi (Kwok e Loke, 2010). Questo risultato è simile a quelli delle precedenti meta-analisi, in cui è stato riscontrato un rischio CV più elevato tra studi osservazionali senza alcuna differenza tra il gruppo clopidogrel più PPI e il gruppo no PPI negli RCT (Chen et al., 2012). In precedenti meta-analisi di Mo et al. (2015) e Chen et al. (2013), i dati raccolti solo da RCT non hanno mostrato alcuna correlazione tra clopidogrel simultaneo e terapia PPI e rischio CV elevato. Un esame dei risultati, dell’eterogeneità e del rischio di bias degli studi coinvolti nella nostra meta-analisi indica la bassa qualità degli studi osservazionali, i cui risultati sono opposti a quelli degli studi RCT, tutti dimostrando un’accettazione dei risultati degli studi RCT che non mostrano alcun miglioramento dei rischi CV a causa di PPI.

Sebbene la nostra meta-analisi abbia dimostrato che non esiste alcuna associazione tra l’elevazione del rischio CV e l’utilizzo di PPI, la nostra analisi potrebbe avere dei limiti. Uno è che negli studi 22 inclusi, la popolazione aveva precedentemente avuto malattie CV, aveva già subito un intervento coronarico percutaneo o aveva ricevuto una doppia terapia antipiastrinica, il che significa che la popolazione in esame potrebbe aver avuto condizioni gravi. In questa meta-analisi, non abbiamo analizzato l’effetto di queste o di altre comorbilità né valutato le loro condizioni, ma è possibile che l’effetto dannoso dei PPI possa essere diverso nei pazienti che necessitano di prevenzione CV primaria o secondaria. Sebbene abbiamo eseguito analisi secondarie su eventi aggiustati, le conclusioni tratte da queste analisi sono limitate, a causa dell’insufficiente disponibilità di questi valori in tutti gli studi, che erano tutti osservazionali, e le covariate applicate erano diverse tra loro. Gli studi pubblicati e disponibili nei database hanno fornito descrizioni scarse di altri fattori di rischio (come comorbilità, co-farmaci, fumo, obesità ecc.), impedendoci di fornire una sintesi o una conclusione al riguardo. L’altra limitazione del nostro studio è la sostanziale eterogeneità tra gli studi, che può derivare da diversi fattori, come le differenze nella progettazione dello studio. Negli studi osservazionali o nelle analisi post-hoc degli RCT, i gruppi non sono stati assegnati in modo casuale. Di solito era la decisione dei medici, quindi molto probabilmente ha portato a una distorsione dei risultati. Pertanto, anche il rischio di pregiudizi all’interno degli studi dovrebbe essere evidenziato. Anche se il design open-label potrebbe avere un effetto meno prominente sui risultati CV difficili, la mancanza di accecamento dovrebbe essere menzionata, anche negli RCT. Inoltre, un follow-up incompleto e una valutazione obiettiva non attentamente applicata dell’accertamento delle esposizioni ai farmaci possono imporre un ulteriore rischio di pregiudizio. Il bias è inerente agli studi osservazionali, l’analisi del sottogruppo degli RCT e gli studi osservazionali che producono risultati discrepanti supportano questa affermazione. E c’è un problema con la definizione di MAZZA, che non è standard in letteratura, anche se è più spesso usato per esprimere il rischio CV di PPI più clopidogrel.

Il nostro obiettivo era quello di trarre conclusioni dai dati per una vasta popolazione di pazienti; abbiamo quindi incluso tanti studi osservazionali quanti sono i criteri di inclusione consentiti nonostante i loro limiti. I pazienti sono stati selezionati da vari gruppi etnici; rappresentano quindi la popolazione mondiale. Sono passati alcuni anni da quando sono state pubblicate precedenti meta-analisi sull’argomento (l’ultimo studio in queste meta-analisi è stato pubblicato nel 2014) (Mo et al., 2015; Sherwood et al., 2015; Serbin et al., 2016), e con nuovi studi condotti da allora, ci è stato chiesto di eseguire questa ricerca sistematica e meta-analisi per rivalutare i rischi.

Conclusione

La nostra meta-analisi ha dimostrato che non esiste alcuna evidenza definitiva per alcuna associazione significativa tra aumento del rischio CV e PPI nei pazienti in trattamento con clopidogrel, sulla base di RCT. Pertanto, non esiste alcuna prova definitiva per un effetto sulla mortalità. Da questo punto di vista, la precedente guida FDA per utilizzare combinazioni di farmaci favorevoli o non favorevoli non sembra essere rilevante ormai sulla base di entrambi gli studi precedenti (ad esempio, COGENT, TRITON-TIMI) e le nostre analisi. Tuttavia, tenendo conto del pregiudizio, questa meta-analisi dovrebbe essere interpretata con cautela e condurre ulteriori RCT sarebbe utile. Poiché la riduzione del rischio indotta da PPI supera chiaramente il possibile rischio CV avverso nei pazienti con un alto rischio di sanguinamento gastrointestinale, deve essere raccomandata una combinazione di clopidogrel con PPI.

Contributi dell’autore

Tutti gli autori sono stati coinvolti nella progettazione dello studio e hanno curato, letto e approvato il manoscritto finale. Durante lo studio, AD ed EB hanno eseguito la ricerca della letteratura ed estratto i dati dagli studi coinvolti. KM, AM, ZS e DP hanno ricontrollato gli studi coinvolti per i criteri di inclusione ed esclusione. PeH, JB e ÁV formarono un comitato per decidere sui punti di contesa. AD, LC, HA e ZG hanno valutato i rischi di bias negli studi coinvolti. AD e PéH hanno creato le cifre relative al rischio. TL ha eseguito l’analisi statistica e ha creato le figure della trama della foresta e dell’imbuto. AD, IS, e PéH ha redatto il manoscritto. Tutti gli autori hanno approvato la bozza finale. PéH ed è contribuito ugualmente a questo articolo.

Funding

Questo studio è stato supportato da un’Sviluppo Economico e Innovazione Programma Operativo Grant (GINOP 2.3.2-15-2016-00048 per PéH), un’Evoluzione Istituzionale per Migliorare la Specializzazione Intelligente Grant (EFOP-3.6.1-16-2016-00022 per PéH) della Nazionale di Ricerca, Sviluppo e Innovazione Ufficio, e il ÚNKP-17-3-I. Nuove Eccellenze Nazionali del Programma, il Ministero delle Capacità Umane (PTE/46539/2017 per KM).

Dichiarazione sul conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.

altre informazioni

Abbreviazioni

CV, cardiovascolare; GI, gastrointestinale; MAZZA, cardiaci avversi maggiori evento; MI, infarto del miocardio; PPI, inibitore della pompa protonica; RCT, randomizzato e controllato; RR, rapporto di rischio/rischio relativo

Abramo, N. S., Hlatky, M. A., Antman, E. M., Bhatt, D. L., Bjorkman, D. J., Clark, C. B., et al. (2010). ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and tienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG / AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents. Circolazione 122, 2619-2633. doi: 10.1161 / CIR.0b013e318202f701

PubMed Abstract | CrossRef Full Text/Google Scholar

Evanchan, J., Donnally, M. R., Binkley, P., e Mazzaferri, E. (2010). Recidiva di infarto miocardico acuto in pazienti dimessi con clopidogrel e un inibitore della pompa protonica dopo il posizionamento dello stent per infarto miocardico acuto. Clin. Cardiolo. 33, 168–171. doi: 10.1002 / clc.20721

PubMed Abstract | CrossRef Full Text/Google Scholar

Rassen, J. A., Choudhry, N. K., Avorn, J., and Schneeweiss, S. (2009). Esiti cardiovascolari e mortalità in pazienti che usano clopidogrel con inibitori della pompa protonica dopo intervento coronarico percutaneo o sindrome coronarica acuta. Circolazione 120, 2322-2329. doi: 10.1161 / circulationaha.109.873497

CrossRef Full Text / Google Scholar

Lascia un commento