határok a fiziológiában

Bevezetés

a szakirodalom ellentmondásos megállapításokat tartalmaz a klopidogrél és a protonpumpa-gátlók (PPI-k) egyidejű alkalmazásáról. A vérlemezke-gátló gyógyszerek kombinációját akut koszorúér-szindróma (azaz aszpirin és tienopiridinek) kezelésére, valamint további kardiovaszkuláris (CV) események másodlagos megelőzésére használják (Yusuf et al., 2001). Jól dokumentált, hogy a kettős vérlemezke-gátló terápiát lehetséges mellékhatások követik, mint például a gastrointestinalis (GI) vérzés nagyobb kockázata, amely növeli mind a mortalitást, mind az ischaemiás szövődményeket (Nikolsky et al., 2009; Disney et al., 2011). A kockázati tényezőkkel rendelkező betegek GI-vérzésének kockázatának csökkentése érdekében a PPI-ket erősen ajánlja az American College of Cardiology, az American College of Gastroenterology és az American Heart Association (Bhatt et al., 2008; Abraham et al., 2010; Disney et al., 2011). In vitro eredmények arra utaltak, hogy a PPI-k csökkentik a klopidogrél vérlemezke-gátló hatását (Gilard et al., 2008), amelyet számos, ellentmondásos kimenetelű klinikai vizsgálat követett (Pezalla et al., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; O ‘ Donoghue et al., 2009; Rassen et al., 2009; Bhatt et al., 2010; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Hudzik et al., 2010; Kreutz et al., 2010; Ray et al., 2010; van Boxel et al., 2010; Zairis et al., 2010; Burkard et al., 2012; Mo et al., 2015; Sherwood et al., 2015). A PPI-kezelésben részesülő klopidogrélben szenvedő betegeknél több vizsgálatban, szisztematikus áttekintésben és metaanalízisben magasabb volt a cardiovascularis kimenetel kockázata. Általában, amikor megfigyelési vizsgálatokat vontak be, pozitív összefüggést írtak le. Másrészt, amikor a hajlandóságnak megfelelő csoportokat hasonlították össze, a csoportok közötti különbség eltűnt (Rassen et al., 2009; Kwok and Loke, 2010; Valkhoff et al., 2011; Chen et al., 2012; Mo et al., 2015). Ezért egyértelmű, hogy a klopidogrél és a PPI-k együttes alkalmazásának potenciális CV-kockázatának megértéséhez elengedhetetlen a pontos vizsgálat.

anyagok és módszerek

Irodalomkeresés

a vizsgálatok szisztematikus felülvizsgálatát a preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis (Prisma) nyilatkozat (Moher et al., 2015). Klinikai kérdésünk kidolgozása és a PICO formátum (betegek, beavatkozások, komparátorok és eredmények) alapján jól meghatározott szisztematikus felülvizsgálati kérdéssé történő lefordítása után az orvosi adatbázisok kézi keresését, beleértve a PubMed-et (MEDLINE), az Embase-t és a Cochrane kontrollált vizsgálatok központi nyilvántartását, humán megfigyelések céljából a következő PICO formátum alkalmazásával végeztük: P: klopidogrélt szedő betegek; I: PPI-vel kezelt betegek; C: PPI-kezelésben nem részesülő betegek; O: kardiovaszkuláris kockázat. Két független nyomozók (AD és ERB) külön átvizsgálták a címek és kivonatok támogatható tanulmányok megjelent a kezdetektől december 30-ig 2016. Ennek a folyamatnak a folyamatábra az 1. ábrán látható. A PPI-k vizsgált hatásaival kapcsolatos folyamatban lévő vagy befejezett metaanalízisek keresése után a nemzetközi prospektív regiszterben (PROSPERO) regisztráltuk jelenlegi metaanalízisünket a PROSPERO-N A No. CRD42017054316.

1.ábra

1. ábra. Folyamatábra a tanulmány kiválasztásához és befogadásához. CV, cardiovascularis; MACE, súlyos nemkívánatos szív esemény; MI, miokardiális infarktus; PPI, protonpumpa-gátló; x, a teljes cikkek nem álltak rendelkezésre megfelelő forrásokból.

vizsgálat kiválasztása

felvételi kritériumok: (1) randomizált vagy obszervációs vizsgálatok (kohorsz és esetkontroll vizsgálatok) retro vagy prospektív módon; (2) csak felnőtt betegek (18 év felett); (3) klopidogrél-kezelésben részesülő betegek; (4) össze kell hasonlítani a PPI – szedőket (omeprazol, pantoprazol, ezomeprazol, lansoprazol és / vagy rabeprazol; minden adag) és nem PPI-t szedők; (5) csak olyan vizsgálatokat vontunk be, amelyek pontos betegszámot határoztak meg az előnyben részesített csoportokban (a betegek teljes száma, a klopidogrélt és a PPI-t kapó betegek száma, eredményszám); (6) humán vizsgálatok; (7) a vizsgálatoknak a következő eredmények közül egy vagy több adatát kell mutatniuk: (1) major adverse cardialis esemény (Mace): szív-és nem szívhalál, nem fatális miokardiális infarktus, célér elégtelenség; (2) myocardialis infarctus (MI): myocardialis infarctus vagy új, végleges major coronarographic defectus; (3) CV halál: csak CV halál. Az angol nyelven megjelent tanulmányokat választották ki. A másolatokat manuálisan távolították el az elemzésből. A nézeteltéréseket egy három kutatóból álló kis Bizottsággal (Peh, JB, és a) konzultálva oldották meg.

Adatkivonás

A támogatható cikkekből numerikus és szöveges adatokat vontak ki az alábbiak szerint: szerző, publikáció éve, a vizsgálat típusa, a vizsgálat végpontjai, a vizsgálatban részt vevő betegek száma, a PPI-ben és a nem PPI-kezelésben részesülő csoportokban, valamint a klopidogrélt kapó betegek száma. Összegyűjtöttük a PPI megadott általános nevét és a beteg számát is, ha jeleztük. A vizsgálat jellemzőihez számszerű és szöveges adatokat gyűjtöttünk az alábbiak szerint: ország/régió, átlagos nyomon követés, férfi betegek száma, átlagos életkor és átlagos testtömeg-index, egyéb gyógyszerek (angiotenzin – konvertáló enzim inhibitor, angiotenzin receptor blokkoló, sztatin), szív-és cerebrovascularis anamnézis (MI, perkután koronária beavatkozás, stroke) és CV kockázati tényezők (magas vérnyomás, diabetes mellitus, dyslipidaemia, dohányzás) a nem PPI és PPI csoportokban (1a–D kiegészítő táblázat).

az elfogultság kockázata

a Newcastle-Ottawa minőségértékelési skála (Wells et al., 2013) szerkesztettük a tanulmánytervünket, és a megfigyelési vizsgálatok minőségének értékelésére és a randomizált kontrollált vizsgálatok (RCT) post-hoc elemzéseinek értékelésére használták (további részletekért lásd Kiegészítő anyag, kiegészítő ábra 7B). A Cochrane torzítási kockázat eszközt használtuk (Higgins et al., 2011) az RCT-k minőségértékelésére (7a.kiegészítő ábra).

statisztikai elemzés

kiszámítottuk a kockázati arányt / relatív kockázatot (RR) és a 95% – os konfidencia intervallumot (CI) a CV eseményekre (MACE, MI és CV halál). Másodlagos elemzésként a korrigált események összesített relatív hazárdját és 95% – os CI-jét számítottuk ki mindhárom fő kimenetelre (4-6.kiegészítő adatok). A vizsgálat közötti heterogenitást az I2 statisztikával teszteltük, ahol I2 a teljes variáció aránya a vizsgálat közötti variabilitásnak tulajdonítható. Az I2 heterogenitást a Cochrane Kézikönyv A szisztematikus áttekintésekhez és beavatkozásokhoz ajánlás: 0-40%: lehet, hogy nem fontos; 30-60%: mérsékelt heterogenitást jelenthet; 50-90%: jelentős heterogenitást képviselhet; 75-100%%: jelentős heterogenitás (Higgins and Green, 2011). Fix vagy véletlenszerű hatásmodelleket használtunk a két csoport (önmagában klopidogrél vagy klopidogrél plusz PPI) összehasonlításához, a heterogenitás mértéke alapján, vagy olyan módszertani tényezők alapján, mint például a vizsgálati tervek vagy az alkalmazott PPI-k közötti különbség, nem homogén betegpopuláció stb. Megbecsültük a nyomon követés és az életkor hatását a három fő kimenetel kockázatára véletlenszerű hatások meta-regresszió standard hibaként és 95% – os CI-ben kifejezve. P-a < 0 értékei.05 relatív kockázatok és standard hibák esetén, valamint a < 0,10 heterogenitás p-értékeit szignifikáns mutatóknak tekintették. A közzétételi torzítást a tölcsér telkek vizuális ellenőrzésével becsültük meg (5a–C ábra). A statisztikai elemzést képzett biostatisztikussal (TL) végezték. Minden elemzést a Review Manager (RevMan) szoftverrel végeztünk, 5.3-as verzió (Koppenhága: Nordic Cochrane Center, The Cochrane Collaboration, 2014).

eredmények

vizsgálat kiválasztása

vizsgálat jellemzői

1.táblázat

1. táblázat. Tanulmányi jellemzők.

az érintett betegek száma 156 823 volt. Összesen 63 756-an részesültek PPI plusz klopidogrél kezelésben (18-tól 6843-ig), és 99 910-en (20-tól 17 949-ig) részesültek a klopidogrél monoterápiában részesülő csoportban. A MACE kockázatát 127 695 beteg adatai alapján határozták meg, az MI kockázatát 82 330 beteg adatai alapján, a cardiovascularis halálozás kockázatát pedig 53 905 beteg adatai alapján értékelték. A vizsgálatokban alkalmazott PPI-k az ezomeprazol, az omeprazol, a pantoprazol, a rabeprazol és a lansoprazol voltak, de ebben a metaanalízisben, mint alcsoport-elemzésben csak következtetéseket vontunk le az omeprazol, az ezomeprazol és a pantoprazol eredményeiről, mivel a különböző PPI-kre vonatkozó adatokat elválasztó vizsgálatok alacsony száma miatt.

súlyos nemkívánatos kardiális Esemény

2.ábra

2. ábra. A fő kardiális nemkívánatos események becsült kockázatát reprezentáló Forrest-diagramok (A) és specifikus protonpumpa-gátlók (B) CI alkalmazása esetén konfidencia intervallum; PPI, protonpumpa-gátló; RCT, randomizált, kontrollos vizsgálatok.

kardiovaszkuláris halál

3.ábra

3. ábra. A szív-és érrendszeri halálozás becsült kockázatát képviselő Forrest-telek. CI, konfidencia intervallum; PPI, protonpumpa inhibitor; RCT, randomizált, kontrollált vizsgálatok.

miokardiális infarktus

4.ábra

4. ábra. Az Általános myocardialis infarctus becsült kockázatát képviselő Forrest-diagramok (A) és az omeprazol protonpumpa-gátlóként történő alkalmazása esetén (B) CI, konfidencia intervallum; PPI, protonpumpa-gátló; RCT, randomizált, kontrollos vizsgálatok.

a vizsgálatokon belüli torzítás kockázata

publikációs torzítás

minden eredményhez Tölcsértáblát alakítottak ki, és szemrevételezéssel szimmetriát mutattak, ami arra utal, hogy a publikációs torzítás nem volt nagy, és nem valószínű, hogy megváltoztatta volna a következtetéseket (5a–C ábra).

5.ábra

5. ábra. Tölcsérdiagramok a súlyos nemkívánatos kardiális esemény (a), cardiovascularis halálozás (B) és myocardialis infarctus (C) csoportokban végzett vizsgálatokhoz.

beszélgetés

a klopidogrél és a PPI-k közötti lehetséges kölcsönhatás került előtérbe, miután 2006-ban megfigyelési vizsgálatot végeztek, amely megállapította, hogy a klopidogrél aktivitása a vérlemezkéken csökkent a PPI-kezelésben részesülő betegeknél (Gilard et al., 2006). Később ezt a potenciális kölcsönhatást a randomizált kontrollált OCLA (omeprazol CLopidogrel Aspirin) vizsgálatban tesztelték, ahol az omeprazol jelentősen csökkentette a klopidogrél hatását az in vitro vérlemezke aktivációra (Gilard et al., 2008).

A klopidogrél, egy tienopiridin-származék, gátolja a vérlemezkék aggregációját a vérlemezkék felszínén található ADP/P2Y12 receptor irreverzibilis gátlása révén, és prodrug lévén, kétlépcsős oxidatív biotranszformációt igényel intrahepatikusan, amelyet elsősorban a citokróm P450 izoenzimek közvetítenek. Először a citokróm P450 CYP1A2, CYP2B6 és CYP2C19 izoenzimek 2-oxo-klopidogrélt alkotnak, amelyet a CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4 a klopidogrél aktív metabolitjává oxidál, a CYP2C19 pedig a legfontosabb izoenzim. Az aktív metabolit ezután irreverzibilisen kötődik a vérlemezke adenozin-difoszfát receptorhoz P2Y12 (Hulot et al., 2006; Disney et al., 2011; Tantry et al., 2011), ezért megakadályozza a vérlemezke-aggregációt. Ez összefügg az intraplatelet vasodilatátor által stimulált foszfoprotein defoszforilációjával. Az értágító által stimulált foszfoprotein foszforiláció indexet biztosít a vérlemezke reaktivitásának értékelésére klopidogrél (Ward and Kearns, 2013). A klopidogrél-rezisztencia alapjául szolgáló mechanizmusokra vonatkozó megállapítások ellentmondásosak; ezek a mechanizmusok kapcsolódhatnak a klopidogrél metabolizmusának heterogenitásához. A CYP2C19 aktivitás mély hatást gyakorolhat a klopidogrél aktív metabolitjává történő átalakulására (Hulot et al., 2006).

minden PPI nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká, főként a májban a CYP2C19 és a CYP3A4 révén. A rabeprazol ezeket az enzimeket használja a legkevésbé, többnyire tioéter-analógjává alakul át nem enzimatikusan. Öt egyedi PPI (omeprazol, ezomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol) hatékonyságát és specifitását négy fő humán CYP enzim (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4) aktivitására gyakorolt gátló hatása tekintetében Li et al (Li et al., 2004). In vitro a lansoprazol volt a CYP2C19 enzim leghatásosabb inhibitora, ezt követte az omeprazol és az ezomeprazol. A pantoprazol mutatta a legkisebb potenciált a CYP2C19-re, azonban a CYP2C9-re és a CYP3A4-re legalább kétszer olyan erős inhibitor volt, mint más PPI-k. A rabeprazol metabolitjaként a rabeprazol-tioéter a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP2D6 erős és kompetitív inhibitora volt. Felvetődött, hogy a rabeprazol szignifikánsan kevesebb gyógyszerkölcsönhatással rendelkezik, mint más PPI-k, és a fő ok állítólag nem enzim katalizált lebomlása, de Li et al eredményei arra utalnak, hogy az omeprazol és a rabeprazol hasonló affinitással rendelkezik a CYP3A4-hez (Li et al., 2004; Ogawa és Echizen, 2010). A potenciális interakciós mechanizmus abban rejlik, hogy mind a klopidogrélt, mind a PPI-ket különböző mértékben ugyanaz a citokróm P450 enzim (CYP2C19) metabolizálja. A PPI-k képesek kompetitív módon gátolni a klopidogrél metabolizmusát aktív metabolitjává, ami a hatóanyag keringő koncentrációjának csökkenéséhez vezet (Disney et al., 2011).

a klopidogrél és a PPI-k közötti kölcsönhatásokra vonatkozó adatok a témában végzett számos in vitro és in vivo vizsgálat ellenére továbbra sem tisztázottak. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a klopidogrél és a PPI-k egyidejű alkalmazása esetén a klopidogrél hatékonysága csökken (Gilard et al., 2008), ezért a CV események kockázata megemelkedik. Számos lehetséges okozati tényező állhat e jelenség mögött. Az egyik a klopidogrél és a PPI-k összekapcsolt bio-transzformációs útja, vagy ezen enzimek genetikai polimorfizmusának lehetséges különbségei (Hulot et al., 2006). Számos, többnyire megfigyeléses tanulmány létezik, amelyek eredményei összhangban vannak ezekkel az in vitro eredményekkel, és a kombinált klopidogrél és PPI kezelésben részesülő betegeknél a CV-mellékhatások fokozott kockázatát mutatják (Pezalla et al., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; Kreutz et al., 2010). Meg kell azonban jegyezni, hogy a profilaktikus PPI-ket nagyobb valószínűséggel írják fel azoknak a betegeknek, akiknél nagyobb a CV események kockázata (Disney et al., 2011).

jelentős nézeteltérés van a különböző klinikai vizsgálatok között, amelyek nem mutatják a CV kimenetel fokozott kockázatát (O ‘ Donoghue et al., 2009; Rassen et al., 2009; Bhatt et al., 2010; Ray et al., 2010; Zairis et al., 2010). Ezenkívül néhány tanulmány nem talált különbséget a CYP2C19 kiterjesztett gátlását okozó PPI-gyógyszerek lehetséges hátrányos hatásában (O ‘ Donoghue et al., 2009; Zairis et al., 2010). Számos esetben a szerzők a kovariánsok többváltozós kiigazítását alkalmazták a szabványosításhoz, mivel a lehetséges tényezők (például életkor, társbetegségek és együttgyógyszerek) hatása módosíthatja az eredményeket (Rassen et al., 2009; Valkhoff et al., 2011). Egy jól megtervezett esettanulmány-vizsgálatban a jelenlegi PPI plusz klopidogrél csoport eredményét hasonlították össze a jelenlegi klopidogrél plusz korábbi PPI terápiában részesülő betegek eredményeivel. A PPI terápia és az MI megismétlődése közötti összefüggés eltűnt, ami arra utal, hogy a visszatérő MI megjelenése maradék zavaró hatás eredménye (Valkhoff et al., 2011).

az ACCF/ACG / AHA 2010 szakértői konszenzus dokumentum alapján (Abraham et al., 2010) a gastrointestinalis vérzés kockázatának csökkentése érdekében PPI-k ajánlottak azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében felső gastrointestinalis vérzés vagy több kockázati tényező (pl., előrehaladott életkor, warfarin, szteroid vagy NSAID-ok egyidejű alkalmazása vagy H. pylori fertőzés) GI vérzés esetén, akik vérlemezke-gátló terápiát igényelnek. Az akut coronaria szindrómában és a korábbi felső gastrointestinalis vérzésben szenvedő betegek jelentős CV kockázatnak vannak kitéve, így a kettős thrombocyta-gátló kezelés PPI egyidejű alkalmazásával biztosíthatja a kockázat és az előny optimális egyensúlyát. Az egyidejű PPI-kkel elért kockázatcsökkenés meghaladhatja a thrombocyta–gátló kezelés cardiovascularis hatásosságának a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás miatti esetleges csökkenését. A savcsökkentő gyógyszerek rutinszerű alkalmazása nem ajánlott a felső GI-vérzés alacsonyabb kockázatával rendelkező betegek számára, akiknek sokkal kevesebb lehetősége van a profilaktikus terápia előnyeire. A PPI-k és a tienopiridinek egyidejű alkalmazására vonatkozó klinikai döntéseket annak alapján kell meghozni, hogy a potenciális előny meghaladja-e a potenciális ártalmat, figyelembe véve mind a cardiovascularis, mind a gastrointestinalis szövődményeket. Továbbá az Európai Kardiológiai Társaság 2017-es iránymutatása szerint (Ibanez et al., 2018) az akut miokardiális infarktus kezelésére ST-szegmens emelkedéssel rendelkező betegeknél a PPI kettős vérlemezke-gátló terápiával kombinálva ajánlott (I/B ajánlás) azoknál a betegeknél, akiknél magas a GI vérzés kockázata. A legutóbbi Európai Kardiológiai Társaság/Európai kardio-mellkasi sebészeti Szövetség irányelvei alapján (Neumann et al., 2018) a szívizom revaszkularizációjáról minden erőfeszítést meg kell tenni, mint például a PPI-k rutinszerű alkalmazása a vérzés elkerülése érdekében perkután koronária beavatkozás orális antikoagulációt és kettős vérlemezke-gátló terápiát igényel. Ezeket az állításokat több vizsgálat is alátámasztotta, amelyek azt mutatták, hogy klopigodrelben szenvedő betegeknél az egyidejű PPI-kezelés csökkentheti a felső gastrointestinalis vérzés kockázatát. A GI vérzés előfordulása 0,2–1,2% volt (Bhatt et al., 2010), 0-2% (Chitose et al., 2012), 0,4–1,8% (Mo et al., 2015) a PPI vs.nem PPI csoportok, ill.

ebben a metaanalízisben az volt a célunk, hogy erre az eltérésre összpontosítsunk, és megtaláljuk a lehetséges megoldást. Az összes érintett vizsgálatból származó összesített adataink azt mutatták, hogy a Mace és az MI jelenléte szignifikánsan magasabb a PPI plusz klopidogrél betegpopulációban, ez a megállapítás összhangban van a korábbi megfigyelési vizsgálatok eredményeivel (Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Hudzik et al., 2010; van Boxel et al., 2010). Azonban a heterogenitás mértékének csökkentése a tanulmánytervezésen alapuló alcsoportok létrehozásával azt is megállapítottuk, hogy ez a korábban tapasztalt kockázati emelkedés és heterogenitás eltűnik, mint más tanulmányokban (Kwok and Loke, 2010). Ez az eredmény hasonló a korábbi metaanalízisek eredményeihez, ahol magasabb CV kockázatot találtak a megfigyelési vizsgálatok között, anélkül, hogy különbség lenne a klopidogrél plusz PPI csoport és a no PPI csoport között az RCT-kben (Chen et al., 2012). A korábbi metaanalízisekben Mo et al. (2015) és Chen et al. (2013), csak az RCT-kből gyűjtött adatok nem mutattak összefüggést az egyidejű klopidogrél és a PPI terápia és a megnövekedett CV kockázat között. A metaanalízisünkben részt vevő vizsgálatok eredményeinek, heterogenitásának és elfogultságának vizsgálata rámutat a megfigyelési vizsgálatok alacsony minőségére, amelyek eredményei ellentétesek az RCT-vizsgálatokéval, amelyek mindegyike bizonyítja az RCT-vizsgálatok eredményeinek elfogadását, amelyek nem mutatják a CV-kockázatok fokozódását a PPI-k miatt.

bár a metaanalízisünk kimutatta, hogy nincs összefüggés a CV kockázati emelkedése és a PPI használata között, elemzésünknek lehetnek korlátai. Az egyik az, hogy a 22 vizsgálatban a populáció korábban CV-betegségben szenvedett, már átesett perkután koszorúér-beavatkozáson, vagy kettős vérlemezke-gátló terápiát kapott, ami azt jelenti, hogy a vizsgált populációnak súlyos állapotai lehetnek. Ebben a metaanalízisben nem elemeztük ezeknek vagy más társbetegségeknek a hatását, sem az állapotukat nem értékeltük, de lehetséges, hogy a PPI-k káros hatása eltérő lehet azoknál a betegeknél, akiknek elsődleges vagy másodlagos CV megelőzésre van szükségük. Bár másodlagos elemzéseket végeztünk a korrigált eseményekről, az elemzésekből levont következtetések korlátozottak, mivel ezek az értékek nem állnak rendelkezésre minden tanulmányban, amelyek mind megfigyelési jellegűek voltak, és az alkalmazott kovariánsok eltérőek voltak közöttük. Az adatbázisokban közzétett és rendelkezésre álló tanulmányok rossz leírást adtak más kockázati tényezőkről (mint például társbetegségek, társgyógyszerek, dohányzás, elhízás stb.), amely megakadályozza, hogy e tekintetben összefoglalót vagy következtetést nyújtsunk be. Tanulmányunk másik korlátja a tanulmányok közötti jelentős heterogenitás, amely több tényezőből fakadhat, például a tanulmány kialakításának különbségeiből. Megfigyelési vizsgálatokban vagy az RCT-k post-hoc elemzéseiben a csoportokat nem véletlenszerűen osztották ki. Általában az orvosok döntése volt, így ez valószínűleg az eredmények torzulásához vezetett. Ezért a tanulmányokon belüli elfogultság kockázatát is ki kell emelni. Bár a nyílt címke kialakítása kevésbé kiemelkedő hatással lehet a kemény CV eredményekre, meg kell említeni a vakítás hiányát, még az RCT-kben is. Ezenkívül a gyógyszer-expozíció megállapításának hiányos nyomon követése és nem gondosan alkalmazott objektív értékelése további torzítási kockázatot jelenthet. Az elfogultság a megfigyelési tanulmányokban rejlik, az RCT-k alcsoport-elemzése és az eltérő eredményeket eredményező megfigyelési vizsgálatok alátámasztják ezt az állítást. Probléma van a MACE meghatározásával is, amely a szakirodalomban nem szabványos, bár leggyakrabban a PPI-k plusz klopidogrél CV-kockázatának kifejezésére használják.

célunk az volt, hogy következtetéseket vonjunk le egy nagy betegpopuláció adataiból; ezért annyi megfigyelési tanulmányt vettünk fel, amennyit a felvételi kritériumok korlátaik ellenére megengedtek. A betegeket különböző etnikai csoportokból választották ki; így képviselik a világ népességét. Néhány év telt el azóta, hogy a korábbi metaanalíziseket közzétették a témában (ezekben a metaanalízisekben az utolsó tanulmány 2014-ben jelent meg) (Mo et al., 2015; Sherwood et al., 2015; Serbin et al., 2016), és mivel azóta új tanulmányokat végeztek, arra ösztönöztek minket, hogy végezzük el ezt a szisztematikus keresést és metaanalízist a kockázatok újraértékelésére.

következtetés

metaanalízisünk kimutatta, hogy nincs végleges bizonyíték arra, hogy az RCT-k alapján a klopidogrél-kezelésben részesülő betegeknél szignifikáns összefüggés lenne a CV kockázati emelkedése és a PPI között. Így nincs végleges bizonyíték a halálozásra gyakorolt hatásra. Ebből a szempontból sem a korábbi vizsgálatok (pl. COGENT, TRITON-TIMI), sem a saját elemzéseink alapján nem tűnik relevánsnak az FDA korábbi útmutatása a kedvező vagy nem kedvező gyógyszerkombinációk alkalmazására. Figyelembe véve azonban az elfogultságot, ezt a metaanalízist óvatosan kell értelmezni, és további RCT-k elvégzése előnyös lenne. Mert PPI okozta kockázat csökkentése egyértelműen felülmúlja a lehetséges káros CV kockázat a betegek nagy a kockázata, GASTROINTESTINALIS vérzés, kombinációja a clopidogrel a PPI kell javasolt.

szerzői hozzájárulások

minden szerző részt vett a tanulmány tervezésében, és szerkesztette, elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot. A vizsgálat során az AD és az EB elvégezte az irodalomkutatást,és az érintett vizsgálatokból adatokat nyert. A KM, az AM, a ZS és a DP újra ellenőrizte az érintett tanulmányokat a befogadási és kizárási kritériumok szempontjából. A Peh, a JB és a CBC bizottságot hozott létre a vitapontok eldöntésére. Az AD, az LC, a HA és a ZG értékelte az elfogultság kockázatát az érintett vizsgálatokban. Az AD és a P. A. készítette a kockázattal kapcsolatos adatokat. A TL elvégezte a statisztikai elemzést, és elkészítette az erdő és a tölcsér telek adatait. AD, is, P. A. pedig elkészítette a kéziratot. Minden szerző jóváhagyta a végleges tervezetet. P. A.), és szintén hozzájárult ehhez a cikkhez.

finanszírozás

ezt a tanulmányt támogatta egy Gazdasági Fejlesztési és Innovációs Operatív Program támogatás (GINOP 2.3.2-15-2016-00048 az intelligens specializáció fokozására irányuló intézményi fejlesztések (EFOP)-3.6.1-16-2016-00022 a Nemzeti Kutatási, Fejlesztési és Innovációs Hivatal, valamint a kb-17-3-I. Új Nemzeti kiválósági Program, Emberi Erőforrások Minisztériuma (PTE/46539/2017-KM).

összeférhetetlenségi nyilatkozat

a szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Kiegészítő anyag

rövidítések

CV, cardiovascularis; GI, gastrointestinalis; MACE, major adverse cardialis esemény; MI, myocardialis infarctus; PPI, protonpumpa inhibitor; RCT, randomizált, kontrollált vizsgálat; RR, kockázati arány/relatív kockázat

Abraham, N. S., Hlatky, M. A., Antman, E. M., Bhatt, D. L., Bjorkman, D. J., Clark, C. B., et al. (2010). ACCF / ACG/AHA 2010 szakértői konszenzus dokumentum a protonpumpa-gátlók és tienopiridinek egyidejű alkalmazásáról: az ACCF/ACG / AHA 2008 szakértői konszenzus dokumentum fókuszált frissítése a vérlemezke-gátló terápia és az NSAID-használat gyomor-bélrendszeri kockázatainak csökkentéséről: az American College of Cardiology Foundation munkacsoport jelentése a szakértői konszenzus dokumentumokról. Forgalom 122, 2619-2633. doi: 10.1161 / CIR.0b013e318202f701

PubMed absztrakt / CrossRef teljes szöveg / Google Scholar

Evanchan, J., Donnally, M. R., Binkley, P., and Mazzaferri, E. (2010). Akut myocardialis infarctus kiújulása klopidogréllel és protonpumpa inhibitorral kezelt betegeknél, akut myocardialis infarctus esetén a stent behelyezése után. Clin. Cardiol. 33, 168–171. doi: 10.1002 / clc.20721

PubMed absztrakt / CrossRef teljes szöveg / Google Scholar

Rassen, J. A., Choudhry, N. K., Avorn, J., and Schneeweiss, S. (2009). Cardiovascularis eredmények és mortalitás protonpumpa-gátlókkal kombinált klopidogrélt szedő betegeknél perkután coronaria beavatkozás vagy akut coronaria szindróma után. Forgalom 120, 2322-2329. doi: 10.1161 / circulationaha.109.873497

CrossRef teljes szöveg / Google Scholar

Szólj hozzá!