A metotrexát klinikai alkalmazásának és mellékhatásainak áttekintése a szemészetben

absztrakt

a metotrexát (MTX) egy folát analóg, amelyet széles körben alkalmaznak számos betegség ellen, beleértve a rosszindulatú daganatokat és az autoimmun rendellenességeket. Nagy hatékonyság-ár aránya széles körű alkalmazást nyert a szemészetben is. Másrészt, bár az MTX kiváló farmakológiai hatékonysággal rendelkezik, az MTX-hez kapcsolódó mellékhatások a klinikai alkalmazás során, amelyek betegenként változnak, nem tagadhatók. Nincs viszonylag szisztematikus felülvizsgálat az MTX-hez kapcsolódó mellékhatásokról és kockázati tényezőkről. Ennek a felülvizsgálatnak az volt a célja, hogy felfedje az MTX új klinikai megközelítéseit és káros hatásait annak érdekében, hogy referenciát nyújtson a szemészeti tudósok számára az MTX klinikai alkalmazásában.

1. Bevezetés

a metotrexát (MTX) egy antifolát metabolit, amely gátolja a DNS szintézist, a repair-t és a celluláris replikációt. Először a gyermek leukémia egyik alapvető kezeléseként használták . Korábbi tanulmányok szerint az MTX-et a rheumatoid arthritis (RA) és a pikkelysömör kezelésére is alkalmazták gyulladáscsökkentő és immunmoduláló szerként , mivel az MTX nemcsak optimalizálni tudta a biológiai betegséget módosító antireumatikus gyógyszerek (DMARD-ok) hatékonyságát , hanem a terápiás célokat alacsonyabb dózisokkal is elérni, összehasonlítva más hagyományos szintetikus DMARD-okkal . Az 1. ábra bemutatja a folát útját a DNS-szintézisben, az MTX sejtes útját és az MTX működését a sejten belül. Míg az azonnali és alacsony dózisú MTX-et nem rosszindulatú és immunmediált rendellenességek kezelésére alkalmazzák, a nagy dózisú MTX-et (HD-MTX, több mint 500 mg/m2/hét) széles körben alkalmazzák a rosszindulatú daganatok kezelésére. Eddig a HD-MTX (sugárterápiával vagy anélkül) továbbra is a legmodernebb kemoterápiás kezelések gerince , valamint a szisztémás/központi idegrendszeri (CNS) limfóma kiújulásának megelőzése heti 3 g/m2 dózisban .

1.ábra
a folát és az MTX sejtes útja. Dietary folate enters the cells through RFC1, as well as MTX. In low-dose MTX treatment, MTX inhibits enzymes of the folate pathway. Ultimately, MTX leads to an increase in intracellular adenosine level, which would cause anti-inflammatory effects. RFC-1 = reduced folate carrier 1; ABC family = adenosine triphosphate-binding cassette (ABC) family; DHF = dihydrofolate; THF = tetrahydrofolate; GGH = γ-glutamyl hydrolase; FPG = folylpolyglutamate synthase; MTX-PG = methotrexate polyglutamate; DHFR = dihydrofolate reductase; MTHFR = methylene tetrahydrofolate reductase; Aicar = aminoimidazol-karboxamid-ribonukleotid; ATIC = AICAR-transzformiláz.

az MTX-et széles körben alkalmazzák szemészeti betegségekben, szisztémásan és lokálisan. A közelmúltban megjelent cikkek nagyobb figyelmet fordítanak az új klinikai alkalmazásokra, az alkalmazás módjaira és az újonnan felfedezett mellékhatásokra, amelyek a felülvizsgálat fókuszai.

2. Klinikai alkalmazások a szemészetben

mint az egyik ismert kortikoszteroid-megtakarító szer, az MTX-t széles körben alkalmazták az elülső, közbenső, hátsó vagy pan uveitis kezelésében; scleritis; és szem nyálkahártya pemphigoid , valamint előrehaladott proliferatív diabéteszes retinopátia . Az ezt követő kutatások azonban azt mutatják , hogy az MTX jelentős különbséggel működik a hatékonyság értékelésében a gyulladás anatómiai elhelyezkedése alapján, a kezelés sikere leggyakrabban anterior uveitisben és scleritisben szenvedő betegeknél érhető el . A nem fertőző intraokuláris gyulladás kezelésében a leggyakoribb az orális és az intravénás alkalmazás, a szokásos heti 7,5-25 mg dózistartományban. A megfigyelt tipikus dózis 12 , 5 mg/hét volt, ami az alacsony dózisú MTX tartományba esik. A kezelés sikerének eléréséhez szükséges medián idő, amelyet a gyulladás szabályozásaként határoznak meg a kortikoszteroidok napi 10 mg-ra vagy annál kevesebbre történő kúpos képességével, az MTX esetében 4,5 hónaptól 9 hónapig terjed .

intravitrealis MTX injekciót szisztémás kemoterápiával és sugárterápiával vagy anélkül már alkalmaztak primer intraokuláris lymphomában szenvedő betegek kezelésére . Larkin et al. , az intravitrealis MTX injekció remissziót érhet el az elsődleges intraokuláris limfómában szenvedő betegek arányában. Különösen figyelemre méltó, hogy bár az MTX-nek lassú a hatása, amikor intraokuláris limfóma intravitrealis injekcióval történő kezelésére alkalmazták, meghosszabbította a szembetegség helyi remisszióját még agresszíven növekvő daganat esetén is . Ezért viszonylag első vonalbeli választásnak tekintették a visszatérő intraokuláris limfóma kezelésére, bár az elsődleges intraokuláris limfóma kezelése a korlátozott retrospektív és prospektív esetsorozat miatt nincs szilárd indoklás . Az intraokuláris injekcióval történő helyi kezelés következetes terápiás MTX-koncentrációt biztosít a szisztémás MTX-hez kapcsolódó mellékhatások csökkentése érdekében . Ezért érdemes kipróbálni az intraokuláris MTX injekciót, különösen egyoldalú szembetegségek esetén.

3. Az MTX új megközelítései

3.1. Az epithelialis Downgrowth ellen alkalmazott MTX

korábbi vizsgálatok már bizonyították az intravitrealis MTX biztonságosságát . Antiproliferatív tulajdonságai miatt intraokuláris lymphoma és proliferatív vitreoretinopathia kezelésére alkalmazták . Az intravitrealis MTX újszerű alkalmazása a visszatérő epithelialis downgrowth kezelésére, amelyet nem kezeltek sebészeti vagy orvosi módszerekkel. Lambert et al. intravitrealis MTX-et adtak refrakter proliferatív membránnal rendelkező betegeknek szürkehályog műtét után, míg a membránhéj és az endolaser kezelés sikertelen volt. Az MTX injekciót önmagában adták be, a korábbi protokollok és a gyógyszerek feltételezett felezési ideje alapján üvegtest üreg. 12 injekció után teljesen nem volt membrán kiújulás. Ez az eset arra utal, hogy az intravitrealis MTX szerepet játszik a hámnövekedés elleni kezelésben.

3.2. A hagyományos terápiával szemben rezisztens betegségekben alkalmazott MTX

általában az antivaszkuláris endothel növekedési faktor (anti-VEGF) terápia drámai módon javította a neovaszkuláris életkorral összefüggő makula degeneráció (nAMD) prognózisát. Azonban még mindig vannak olyan betegek, akik továbbra is refrakter az anti-VEGF terápiára, amelyet kezelésrezisztens nAMD-nek neveznek. Mivel bizonyíték van arra, hogy az MTX hatással van az angiogenezis kaszkád megszakítására különböző szinteken, Kurup et al. ajánlott intravitrealis MTX azoknak a betegeknek, akik refrakciósak voltak a standard anti-VEGF terápiára . Bár a címkén kívüli használat volt, a betegek látásélessége javult a nyomon követés során, míg a szemészeti képalkotó vizsgálatok szignifikánsan csökkent cisztoid makula ödémát mutattak. Így a hagyományos anti-VEGF terápiára refrakter betegek számára előnyös lehet az MTX intravitrealis injekciója.

Ez a megközelítés nincs egyedül. Khalil et al. havonta egyszer 400 mg/0,1 ml MTX intravitrealis injekciót adtak be 20 felnőtt Behcet-kórban (BD) szenvedő betegnek BD-vel összefüggő szemgyulladás hátsó szegmens érintettséggel. Eredményeik azt bizonyítják, hogy az intravitrealis MTX javítja a látásélességet, csökkenti a Behcet-kórhoz kapcsolódó hátsó szegmens megnyilvánulásait, és lehetővé teszi a kortikoszteroidok és az immunszuppresszív gyógyszerek csökkentését . Ezek az eredmények támogatták Taylort és társait is, akik 15 egyoldalú uveitisben és/vagy cystoid makula ödémában szenvedő betegen végeztek vizsgálatokat . Klinikai vizsgálataik arra utalnak, hogy az intravitrealis MTX segíthet az uveitishez kapcsolódó hátsó szegmens érintettségben szenvedő betegeknek a normális anatómiai szerkezet visszanyerésében, majd lehetővé tette az immunszuppresszív terápia csökkentését.

4. Az MTX

Farmakogenetikája molekuláris szekvenálással és nagy áteresztőképességű technológiával nagyszámú genetikai polimorfizmust lehet pontosan és gyorsan kimutatni . A kutatók nagyobb figyelmet fordítanak a farmakogenetikára, a gyógyszer-metabolizáló enzimek genetikai polimorfizmusainak tanulmányozására és az öröklött különbségek gyógyszerhatások különbségeire történő fordítására . A transzportáló fehérjéket és metabolizáló enzimeket MTX-re kódoló gének szintén funkcionálisan jelentős SNP-ket hordoznak. Az SNP-k befolyásolhatják az MTX hatékonyságát, és a korábbi kutatások alapján a fokozott MTX toxicitás potenciális kockázati tényezőiként javasolták, még alacsony dózisú sémákban is .

az MTX farmakogenetikájának kutatása az MTX transzportját befolyásoló genetikai polimorfizmusokra és SNP-kre osztható, amelyek befolyásolják az enzimeket az MTX sejtútvonalában .

a felvétel után az MTX egy aktív transzporton keresztül jut be a sejtbe, amelyet a redukált folsav hordozó közvetít 1 (RFC1). Az RFC1 génexpresszió elvesztése az MTX felvételének és intracelluláris szintjének hatásához vezethet. Az RFC1 G80A SNP-jét javasolták, amely csökkenő vagy növekvő hatást gyakorol az MTX intracelluláris szintjére. Ezért figyelembe kell venni az RFC1 SNP-k és az MTX toxicitás közötti jelentős összefüggést. Chango et al. állapítsa meg, hogy ezek az SNP-k erősen befolyásolják az MTX-hez kapcsolódó általános mellékhatásokat azáltal, hogy megváltozott celluláris MTX-koncentrációt eredményeznek, de nincs hatással az MTX hatékonyságára . Egyes kutatók azonban azt állítják, hogy ezeknek az SNP-knek nincs határozott hatása . Így továbbra is ellentmondásos, hogy az RFC1 SNP-k befolyásolják-e az MTX szállítását. Ezenkívül a P-glikoproteint, egy membrán transzportert vizsgálták , amely befolyásolja az MTX diszpozícióját és biohasznosulását. Úgy vélték, hogy az ABCB1 SNP-jei, beleértve a C3435T SNP-t és a C1236T SNP-t, hatással vannak a P-glikoprotein expressziójára . Gervasini et al. tegyük fel, hogy az ABCB1 C1236T SNP-je befolyásolja az MTX beadott dózisait és a hematológiai toxicitás előfordulását . Azonban, csakúgy, mint a G80A SNP, vannak viták ezen SNP-k hatásairól, mivel a különböző tanulmányok eltérő eredményeket hoztak .

metabolizáló enzimeket is elemeztek, tekintettel a transzporterek kritikus szerepére az MTX és aktív termékei diszpozíciójában, valamint a folát metabolizmusában. Az MTX farmakogenetikája többnyire az MTHFR gén SNP-jére összpontosított. Ez a tanulmány azt mutatja, hogy a folsav metabolikus útvonalában és az MTX transzporterekben a genetikai polimorfizmusok befolyásolják az alacsony dózisú MTX kezelés toxicitását, de nem befolyásolják az autoimmun betegségekben szenvedő betegek hatékonyságát . Például a C677T és az A1298C ismert az MTHFR génben, hogy alacsonyabb enzimaktivitást eredményez . A Windsor és társai arról számoltak be, hogy az MTHFR A1298C és a C677T az MTX-hez kapcsolódó nefrotoxicitással és vérszegénységgel társult . Ezek az SNP-k összefüggésben lehetnek a metilén-tetrahidrofolát-reduktáz csökkent aktivitásával, a plazma homocisztein szintjének emelkedésével és a folsav eloszlásának megváltozásával . Így az ilyen genotípusú betegek érzékenyebbek voltak az MTX által kiváltott potenciális toxicitásra, mivel ezek a fenti reakciók lassabb folsav metabolizmushoz és lassabb sejtjavuláshoz vezethetnek . Weisman et al. használt egyváltozós logisztikai regresszió, hogy felfedje, hogy az MTHFR C677T is növeli a mellékhatások előfordulása a központi idegrendszerben, nyilvánul meg, mint a fejfájás és letargia . Lambrecht et al. azzal érvelt, hogy az MTHFR C667T nem volt prediktív tényező a toxicitás szempontjából . Berkani et al. nem találtak összefüggést az A1298C polimorfizmus és az MTX toxicitás között . Érdekes módon, Grabar et al. azt állította, hogy az MTHFR 1298c genotípusú betegeknél alacsonyabb az MTX toxicitás kockázata, mint az MTHFR 1298a allél hordozóinál .

a mai napig folytatódik az MTX farmakogenetikájának vizsgálata. Egyre több SNP-t találtak összefüggésbe hozható az MTX hatásosságával és toxicitásával. Az újonnan felfedezett genotípusok közé tartozik a C347G az ATIC-ban és az 5′-UTR 28-bp ismétlés és a 3′-UTR 6-bp deléció a tym-ekben, amelyek befolyásolhatják az MTX hatékonyságát és toxicitását; Hasonlóképpen, az MTX-hez kapcsolódó toxicitást befolyásoló tényezők például az A2756G az MS-ben és az A66G az MTRR-ben . Az MTX hatásaival és mellékhatásaival összefüggő géneket és SNP-ket az 1.táblázat foglalja össze. A növekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy egyetlen genetikai tényező nem valószínű, hogy megfelelően megjósolja az MTX hatékonyságát és toxicitását poligén betegségekben, például RA-ban és autoimmun társult szembetegségben. Figyelembe véve az MTX hatását számos metabolikus úton, a többszörös kockázatú genotípusok vizsgálatának komplexe segítene megjósolni az MTX hatékonyságát és azonosítani azokat a betegeket, akiknek az MTX alkalmazása káros hatással lehet.

Gene SNP(s) Possible clinical effects
Transporting proteins RFC1 G80A Increasing/decreasing intracellular MTX level
ABC family ABCB1 C3435T Affecting efficacy of MTX
C1236T Affecting the distribution of MTX and incidence of hematological toxicity
ABCC1 rs246240S Association with MTX related toxicity
rs3784862
ABCC2 A2412G Leading to accumulation of MTX to nephrotoxic levels
G1249A Association with MTX related gastrointestinal toxicity
G1058A Association with MTX related hepatotoxicity
ABCC4 C934A Association with MTX related hematological toxicity
metabolizáló enzimek MTHFR C677T befolyásolja a toxicitást, de nem a hatékonyságot azáltal, hogy alacsonyabb enzimaktivitást eredményez; association with related nephrotoxicity, anemia, and neurologic side effects
A1298C
ATIC C347G Affecting efficacy and toxicity of MTX
TYMS 5′-UTR 28-bp repeat Affecting efficacy and toxicity of MTX
3′-UTR 6-bp deletion Affecting efficacy of MTX.
GGH C452T Affecting efficacy of MTX
C401T
DHFR T721A Affecting efficacy of MTX
C830T
MS A2756G Association with MTX associated toxicity
MTRR A66G Association with MTX associated toxicity
1. táblázat
azon gének és SNP-k összefoglalása, amelyeknek az MTX-re gyakorolt lehetséges klinikai hatása lehet.

együttesen az MTX hatásossága és toxicitása kapcsolatban maradhat a betegek genetikai markereivel. Ezért, bár ez továbbra is ellentmondásos téma, ésszerű feltételezni, hogy a farmakogenetika képes lehet megjósolni, hogy ki van kitéve az MTX-hez kapcsolódó káros hatások kockázatának, és segíthet az MTX előny-kockázat arányának maximalizálásában.

5. Az MTX

mellékhatásai az MTX dóziskorlátozó toxicitása főként hepatotoxicitást és nephrotoxicitást foglal magában, de gyakran jelentettek mortalitást pneumonitis vagy másodlagos fertőzések miatt .

egyes szakértők az MTX-hez kapcsolódó pulmonalis szövődményeket gyulladásos, fertőző és lymphoproliferatívra osztották . A szerzők véleménye szerint az MTX-hez kapcsolódó összes mellékhatás e három kategóriába sorolható az MTX farmakológiai hatásai szerint.

az MTX főbb mellékhatásai a folát antagonizmussal kapcsolatosak, és elsősorban az erősen proliferatív szöveteket, például a csontvelőt és a gastrointestinalis nyálkahártyát érintik . Az MTX immunszuppresszív hatása miatt a metotrexát egyik leggyakoribb súlyos toxicitása a pancytopenia volt . Eközben a fertőző folyamat kialakulásának kockázata a kezelés során növekszik , és a fertőzött betegség súlyossága romlik, beleértve a gyakori bakteriális fertőzéseket, a herpes zoster kitöréseket és az opportunista fertőzéseket. Korábbi tanulmányok szerint a kockázat nagyobb, mint más betegségmódosító antireumatikus nembiológiai gyógyszereknél (DMARD).

másodszor, az MTX hapténként működik, és valószínűleg közvetlenül reagál a fehérjékben jelen lévő nukleofil csoportokkal, azaz egyesül az endogén fehérjével . A fehérje adduktok tehát antigén jelként hatnak az immunválasz effektor karjának irányítására . A provokált immunválaszok leggyakrabban az I. típusú (azonnali túlérzékenység) és a III .típusú (immunkomplex) reakciók. A túlérzékenységi pneumonitis a leggyakoribb, súlyos és kiszámíthatatlan szövődmény, halálozási aránya akár 25% is lehet .ezenkívül néhány tanulmány kimutatta, hogy az MTX hosszú távú alkalmazása lymphoproliferatív rendellenességekhez (lpds) vezethet mind a csomópontokban, mind az extra csomópontokban, például a bőrben, a tüdőben, az epipharynxben, a pajzsmirigyben, az orrüregben, a lépben és a vesékben, különösen azoknál a betegeknél, akik pozitívak az EBV fertőzésre . Az EBV pozitív jelentett gyakorisága az MTX-hez kapcsolódó LPDs-betegeknél 27%-50%. Bár a kialakulás mechanizmusa nem teljesen ismert, úgy gondolják, hogy az immunhiány és az MTX immunszuppresszív hatásának kombinációja szerepet játszik az MTX-hez társuló LPD-k patogenezisében. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) az MTX-hez kapcsolódó LPD-ket limfoid daganatokként osztályozta, legyen az iatrogén vagy immunhiányos betegség . Az MTX-hez társuló LPD-k gyakran spontán remissziót kapnak, amely általában 4 héten belül fejeződik be, az MTX abbahagyása után . De van néhány jelentés, amely azt mutatja, hogy a limfoid daganatok még az MTX használatának abbahagyása után is előfordulnak .

5.1. Az adagolási módok hatása

az MTX mellékhatásai általában az alkalmazás módjától függenek. A dózisfüggő gastrointestinalis mellékhatások a leggyakoribb mellékhatások orálisan beadott MTX esetén, mivel az orális beadás a leggyakoribb szállítási módszer . Az MTX több mint 90% – a A veserendszeren keresztül választódik ki; így az MTX-hez kapcsolódó nephrotoxicitás gyakori az MTX-et szedő betegek körében. Szerencsére a felbontás általában a kezelés abbahagyása és a nagy dózisú kortikoszteroidokkal történő mentési kezelés után következik be . Ezért a kevesebb mellékhatással járó kezelés eléréséhez a megfelelő beadási módra és az MTX adagjára van szükség. A kezelés során a betegek általános állapotának ellenőrzése fontos.

az MTX intravitrealis injekcióinak káros hatásai csak a szemen belül fordulnak elő, beleértve a hyperemia, keratopathia, szürkehályog, iridocyclitis, üvegtestvérzés, retina leválás, maculopathia és endophthalmitis .

az MTX dózisainak felosztása az intravénás alkalmazás helyett új kísérlet az MTX-hez kapcsolódó mellékhatások elkerülésére. Az MTX-et felosztják , és hetente kétszer vagy háromszor adják be a magasabb biohasznosulás és a jobb klinikai válasz elérése érdekében, ezáltal újszerű módszert biztosítva az MTX orális beadására, kevesebb káros hatással.

5.2. Az alacsony dózisú MTX biztonságosabb?

a klinikai esetek megfigyelése alapján a tipikus szemészeti kezelés során ritkák azok a mellékhatások, amelyek az MTX alacsonyabb dózisa miatt szükségesek . Az alacsony dózisú MTX-kezelés alkalmazása számos immunmediált betegség egyik fő terápiájává vált a hatékonysága és az elfogadható biztonságossági profil miatt, mivel a legtöbb alacsony dózisú MTX-hez kapcsolódó toxicitást esettanulmányokban és viszonylag kis esetsorozatokban írták le .

azonban, bár jól tolerálható és többnyire reverzibilis, még az alacsony dózisú MTX kezelés is klinikailag jelentős toxicitást eredményezhet, jelentős halálozási arányokkal (kb. 25% a Kivity kohorszvizsgálata szerint) . Az alacsony dózisú MTX-szel összefüggő súlyos mellékhatások közé tartoznak a központi idegrendszeri szövődmények, a mucositis, a pulmonalis érintettség , a hepatotoxicitás és a myelosuppressio.

5.3. Az MTX biztonságos a terhes és a magzatok számára?

mint az egyik lipidoldható és kis molekulatömegű gyógyszer, az MTX könnyen átvihető a placenta membránján a terhesség alatt, és hátrányosan befolyásolhatja a magzatot . Ezenkívül az MTX hosszabb időt vehet igénybe a magzati szövetekben történő eliminációhoz .

ami a farmakogenetikát illeti, az MTX által okozott mutációk a folsav és a nukleobáz enzimek expressziójának súlyos csökkenéséhez vezetnek, ami kritikus fontosságú a celluláris homeosztázis szempontjából . A gyakorlatban az MTX befolyásolta a blasztociszta képződését, és dysmorphikus tulajdonságokat és neurológiai rendellenességeket okozott a terhesség korai szakaszában, ami bizonyos esetekben malformációkhoz vezetett . Többszörös veleszületett rendellenességeket figyeltek meg heti MTX-kezelések után 10 mg-os dózisban a terhesség első 3 hónapjában ,akár magzati halál. Verberne et al. áttekintette a veleszületett anomáliák eseteit a méhen belüli MTX-expozíció után, és bebizonyította, hogy néhány veleszületett rendellenesség, mint például a mikrocefália, a craniosynostosis, a Fallot tetralógiája, a tüdőszelep atresia, a végtagcsökkentési hibák és a syndactyly valóban része volt a “magzati metotrexát szindrómának” . Az MTX gyermekkorban történő alkalmazása a specifikus mutációkkal rendelkező betegek körében olyan tüneteket is okozhat, mint a látászavar és a Smith–Magenis szindróma. Ezért különös figyelmet kell fordítani a terhes betegekre és különösen a gyermekekre.

5.4. Az MTX okozta mellékhatások kockázati tényezői

az MTX által kiváltott mellékhatások leggyakoribb kockázati tényezői az előrehaladott életkor (életkor > 75 év) és az alapbetegség, beleértve a vese-és/vagy májelégtelenséget és a tüdőbetegséget, különösen a krónikus hepatitis B-ben és diabetes mellitusban szenvedő betegeket . Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében szerepel az alkoholfogyasztás, nagyobb lehet az MTX alkalmazása által okozott májfibrózis és hepatotoxicitás kockázata, >100 g alkoholfogyasztás hetente . Továbbá, a már létező hypoalbuminemia és a DMARD-ok és a protonpumpa-gátlók korábbi használatát a vizsgálatokban leírták, hogy növeljék az MTX által kiváltott mellékhatások előfordulását . Ezenkívül veszélyes lehet olyan gyógyszerek szedése is, amelyek egyidejűleg kölcsönhatásba léphetnek az MTX-szel; ezek a gyógyszerek közé tartoznak a szalicilátok, a kotrimoxazol, a kloramfenikol, a szulfonamidok, a ciklosporin és a pirimetamin . Bár nem találtak jelentős védőhatást a folát-kiegészítésnek az MTX-hez kapcsolódó toxicitásra, a foláthiány a mellékhatások másik oka, klinikai esetek alapján . Heidari et al. megállapította, hogy az MTX beadása megemelte a vese ros szintjét, csökkent szöveti antioxidáns kapacitást, fokozott lipidperoxidációt és kimerült vese glutation tárolókat. Kutatási adataik azt mutatják, hogy az MTX oxidatív stressz következtében szövetkárosodást és szervi diszfunkciót okozott. Ezért azt javasolták, hogy a már meglévő mitokondriális hibákkal rendelkező betegek sebezhetőek legyenek az MTX által kiváltott vesekárosodással szemben .

a nagy dózisú MTX (HD-MTX) használata szintén a káros hatások kockázati tényezője. Az MTX által kiváltott májfibrózis nagyobb valószínűséggel válik morfológiailag nyilvánvalóvá nagy kumulatív dózisok esetén, amelyek valószínűleg nagyrészt meghaladják a 3000-4000 mg-ot ; és az omeprazol által okozott mellékhatások a múltban HD-MTX kezelésben részesülő rákos betegeknél fordultak elő .

az MTX eloszlása in vivo szintén szerepet játszik az MTX-szel kapcsolatos mellékhatásokban. Mivel az MTX hajlamos felhalmozódni az extravaszkuláris rekeszben, a pleurális folyadékgyülemben, ascitesben és masszív ödémában szenvedő betegeknek fokozott óvatosságot kell kapniuk az extravaszkuláris folyadék reabszorpciójából származó toxicitás kockázata miatt .

egy másik figyelemre méltó kockázati tényező az UV. UV visszahívás jelenség, más néven MTX kapcsolódó UV reaktiváció, számoltak be . A LEÉGÉSI területek reaktivitása az MTX-kezelés után 3-10 napon belül . Adams és társai szerint ez a jelenség az MTX által kibocsátott ellenőrizetlen leégés okozta gyulladás immunválaszának tudható be . Azok a betegek, akik korábban napégést szenvedtek, részletesebb ellenőrzést érdemelnek, ha metotrexátra van szükség.

5, 5. Szükséges-e a folát-kiegészítés szemészeti betegek számára?

az MTX-hez kapcsolódó mellékhatások megelőzése érdekében gyakori a folát szedése a klinikán . Nincs azonban következetes és bizonyítékokon alapuló iránymutatás a folát kiegészítésére szemészeti betegeknél.

a folsav és a folsav jelentős szerepet játszik a purinok és a timidilát de novo szintézisében, amelyek a DNS replikációjához és javításához szükségesek . A Funk and associates az MTX-kezelésben részesülő betegek 47% – ánál szignifikánsan csökkentette a keringő folátkoncentrációt . A nagy dózisú MTX-vel (HD-MTX) kezelt betegek rutinszerű folát-kiegészítést kaptak a HD-MTX-hez kapcsolódó mellékhatások csökkentése érdekében . A HD-MTX terápia és a folát kiegészítés szisztematikus irodalmi áttekintése után Van der Beek et al. a hasonló HD-MTX adagolási vizsgálatokban az MTX-hez kapcsolódó mellékhatások alacsonyabb incidenciáját észlelték a magasabb kumulatív dózisokkal és a folátpótlás korábbi adagolásával. A folát-kiegészítést alacsony dózisú metotrexátban szenvedő betegeknél is tanulmányozzák. Ortiz et al. bizonyította a folát-kiegészítés védő hatását Cochrane-felülvizsgálat elvégzésével, több mint 600 alacsony dózisú MTX-t szedő beteg bevonásával. Eddig a folát kiegészítés bizonyítottan megakadályozza és javítja az MTX-hez kapcsolódó hatásokat, beleértve a gyomor-bélrendszeri, légzőszervi és neurológiai mellékhatásokat . Mori et al. a védőhatást alátámasztotta annak igazolása, hogy az alacsony dózisú, folátpótlás nélküli MTX-sel kezelt betegek szignifikánsan összefüggtek a myelosuppressio és a pancytopenia kialakulásával .

az Arabelovic és társai előzetes tanulmánya azonban az MTX dózis jelentős növekedését mutatta, mivel a folsavval dúsított gabonakészítményeket teljes mértékben bevezették az USA-ban és Kanadában . Ez azt az üzenetet közvetítette nekünk, hogy a folát-kiegészítés nagy dózisa befolyásolhatja az MTX hatékonyságát.

Al-Dabagh et al. megállapította, hogy az MTX hatékonyságának csökkenése nem hagyható figyelmen kívül, míg a folát-kiegészítés jelentősen csökkentette a kapcsolódó káros hatásokat . Salim et al. kettős-vak klinikai vizsgálat elvégzésével deklarálta az MTX és a folátpótlás gyulladáscsökkentő hatása közötti csökkenő hatást . Chladek et al. a fenti véleményt alátámasztó nyílt, kétirányú crossover vizsgálatot végzett . Továbbá, mivel a folsav és az MTX egyenlőtlen eloszlása a szervekben és szövetekben , az MTX abbahagyása gyakoribb néhány MTX-hez kapcsolódó mellékhatás esetén a szemészeti klinikán , nem pedig a folátpótlás magasabb dózisa.

nincsenek szemészeti vizsgálatok a folsav-kiegészítés védőhatásainak bemutatására. Így, bár a folát-kiegészítést széles körben alkalmazzák az alacsony dózisú MTX-szel kezelt betegek körében , a folát-kiegészítés szükségessége és standardizált dózisa specifikus betegeknél , valamint az MTX-folát kölcsönhatás, még mindig további vizsgálatokat igényel.

6. Vita

a metotrexát, mint az egyik alternatív farmakológiai szteroid-megtakarító immunszuppresszív szer, egyre népszerűbb, mint az előnyben részesített kezelés számos autoimmun állapotban, amelyek hosszú távú immunszuppressziót igényelnek . Az alacsony dózisú MTX gyulladáscsökkentő és immunmoduláló tulajdonságokkal rendelkezik az intracelluláris és extracelluláris adenozin szintjének növelésével, amely a szemészeti MTX kezelés alapja. A standardizált és ajánlott szemészeti MTX kezelés hetente egyszer, 7-es adaggal kezdődik.5 mg és 4-8 hetente 25-30 mg/hét, ha szükséges . Azoknál a betegeknél, akiknél az önmagában adott MTX-re nem volt elegendő válasz, ciklosporint adtak azatioprinnel vagy anélkül .

a mellékhatások elkerülése érdekében az MTX adagolását és a folátpótlást fokozatosan alkalmazzák a szemészeti klinikán. Az 5-10 mg folát-kiegészítés felírása jelentős szerepet játszik az MTX biztonságosságában, de a nagyobb adagot kevésbé alkalmazzák, még nagyobb MTX dózis esetén is . A legtöbb betegnél nem szükséges profilaktikus folátpótlás . Van is kutatás közvetíteni, hogy 0.5 ml/100 g vagy annál nagyobb adag halolaj ugyanolyan hatékony terápiás potenciállal rendelkezik, mint a folinsav az MTX kemoterápia során bekövetkező csontvesztés megelőzésében . Néhány rezisztens és / vagy halálos káros hatás esetén az MTX abbahagyása azonnal működni fog.

az MTX növekvő, hosszú távú alkalmazásával fontos a betegek vérvizsgálati eredményeinek monitorozása, beleértve a vér rutinját, valamint a máj-és vesefunkciókat. Mivel a pancytopenia késői megnyilvánulás lehet, a karbamid -, kreatinin -, aminotranszferáz-és albuminszint-emelkedés, valamint az elektrolitszint-zavarok MTX-hez társuló máj-és veseműködési mellékhatásokat okozhatnak . A plazma MTX szint nem megbízható előrejelzője az MTX terápia nemkívánatos eseményeinek . Éppen ellenkezőleg, a keringő folsavszint és a folát poliglutamát Eloszlás az MTX expozícióval és az exogén folsavellátással érzékenyen változik, és az MTX hatékonyságának biomarkereként használható . Meg kell jegyezni, hogy mivel az eritrociták felezési ideje körülbelül 120 nap, a vérvizsgálat eredményei tükrözhetik mind a kezelés előtti, mind a kezelés utáni állapotot, amelyeket gondosan elemezni kell .

számos vizsgálatot végeztek annak bizonyítására, hogy az MTX jól tolerálható, biztonságos és hatékony első vonalbeli kezelésként alkalmazható. Ezért az MTX beadását nem szabad továbbra is “rákgyógyszerként” megbélyegezni, vagy a kapcsolódó káros hatások miatt elriasztani. Ezzel szemben a javallat és az alkalmazás módja fokozatosan bővül.

összeférhetetlenség

a szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenségük.

Szólj hozzá!