Frontiers in Physiology

Introducción

La literatura contiene hallazgos contradictorios sobre el uso concomitante de clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones (IBP). Una combinación de medicamentos antiagregantes plaquetarios se utiliza para el tratamiento del síndrome coronario agudo (es decir, aspirina y tienopiridinas) y para la prevención secundaria de otros eventos cardiovasculares (CV) (Yusuf et al., 2001). Está bien documentado que la terapia antiagregante plaquetaria doble va seguida de posibles efectos secundarios, como un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal (GI), lo que aumenta la mortalidad y las complicaciones isquémicas (Nikolsky et al., 2009; Disney et al., 2011). Para reducir el riesgo de sangrado gastrointestinal en pacientes con factores de riesgo, el Colegio Americano de Cardiología, el Colegio Americano de Gastroenterología y la Asociación Americana del Corazón (Bhatt et al., 2008; Abraham et al., 2010; Disney et al., 2011). Los hallazgos in vitro sugieren que los IBP reducen el efecto antiagregante plaquetario de clopidogrel (Gilard et al., 2008), seguido de varios estudios clínicos con resultados contradictorios (Pezalla et al., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; O’Donoghue et al., 2009; Rassen et al., 2009; Bhatt et al., 2010; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Hudzik et al., 2010; Kreutz et al., 2010; Ray et al., 2010; van Boxel et al., 2010; Zairis et al., 2010; Burkard et al., 2012; Mo et al., 2015; Sherwood et al., 2015). Se encontró un mayor riesgo de resultados CV en varios estudios, revisiones sistemáticas y metanálisis en pacientes con clopidogrel en tratamiento con IBP. En general, siempre que se incluyeron estudios observacionales, se describió una asociación positiva. Por otro lado, cada vez que se comparaban grupos con propensión, la diferencia entre los grupos desaparecía (Rassen et al., 2009; Kwok y Loke, 2010; Valkhoff et al., 2011; Chen et al., 2012; Mo et al., 2015). Por lo tanto, está claro que una investigación precisa es crucial para comprender el riesgo CV potencial de la administración conjunta de clopidogrel e IBP.

Materiales y métodos

Búsqueda en la literatura

Se realizó una revisión sistemática de los estudios de acuerdo con la declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis) (Elementos de reporte preferidos para Revisiones Sistemáticas y metanálisis) (Moher et al., 2015). Después de desarrollar nuestra pregunta clínica y traducirla en una pregunta de revisión sistemática bien definida basada en el formato PICO (Pacientes, Intervenciones, Comparadores y Resultados), se realizó una búsqueda manual de bases de datos médicas, incluidos PubMed (MEDLINE), Embase y el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados, para observaciones en humanos utilizando el siguiente formato PICO: P: pacientes en tratamiento con clopidogrel; I: pacientes tratados con IBP; C: pacientes sin tratamiento con IBP; O: riesgo cardiovascular. Dos investigadores independientes (AD y ERB) examinaron por separado los títulos y resúmenes de los estudios elegibles publicados desde el inicio hasta el 30 de diciembre de 2016. El diagrama de flujo para este proceso se muestra en la Figura 1. Después de buscar en el registro prospectivo internacional de revisiones sistemáticas (PROSPERO) metaanálisis en curso o completos sobre los efectos examinados de los IBP, registramos nuestro metaanálisis actual en PROSPERO bajo el No. CRD42017054316.

FIGURA 1.

la Figura 1. Diagrama de flujo para la selección e inclusión de estudios. CV, cardiovascular; MACE: evento cardíaco adverso mayor; IAM: infarto de miocardio; IBP: inhibidor de la bomba de protones; x: artículos completos no estaban disponibles de ninguna fuente adecuada.

Selección del estudio

Criterios de inclusión: (1) estudios aleatorizados u observacionales (estudios de cohortes y de casos y controles) realizados de manera retro o prospectiva; (2) solo pacientes adultos (mayores de 18 años); (3) pacientes que reciben tratamiento con clopidogrel; (4) deben comparar los tomadores de IBP (omeprazol, pantoprazol, esomeprazol, lansoprazol y/o rabeprazol; todas las dosis) y no tomadores de IBP; (5) solo se incluyeron estudios que indicaban el número exacto de pacientes en los grupos preferidos (número total de pacientes, pacientes que recibieron clopidogrel e IBP, número de resultados); (6) estudios en humanos; (7) los estudios deben mostrar datos para uno o más de los siguientes resultados: (1) evento cardíaco adverso mayor (MACE): compuesto de muerte cardíaca y no cardíaca, infarto de miocardio no mortal, fallo del vaso diana; (2) infarto de miocardio (IM): infarto de miocardio o nuevo defecto coronarográfico mayor definitivo; (3) muerte CV: solo muerte CV. Se seleccionaron los estudios publicados en inglés. Los duplicados se eliminaron del análisis manualmente. Los desacuerdos se resolvieron consultando a un pequeño comité de tres investigadores (PeH, JB y ÁV).

Extracción de datos

Los datos numéricos y de texto se extrajeron de los artículos elegibles de la siguiente manera: autor, año de publicación, tipo de estudio, criterios de valoración del estudio, número de pacientes en el estudio, en grupos de tratamiento con IBP y sin IBP, y número de pacientes que recibieron clopidogrel. También recogimos el nombre genérico especificado del IBP y el número de paciente si se indica. Para las características del estudio, se recopilaron datos numéricos y por mensaje de texto de la siguiente manera: país/región, seguimiento medio, número de pacientes varones, edad media e índice de masa corporal medio, otros medicamentos (inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueador de los receptores de angiotensina, estatina), antecedentes cardiovasculares y cerebrovasculares (IM, intervención coronaria percutánea, ictus) y factores de riesgo CV (hipertensión, diabetes mellitus, dislipidemia, tabaquismo) en los grupos sin IBP y IBP (Tablas suplementarias 1A-D).

Riesgo de Sesgo

La escala de evaluación de la calidad de Newcastle–Ottawa (Wells et al., 2013) se ha editado para nuestro diseño de estudio y se utilizó para evaluar la calidad de los estudios observacionales y los análisis post hoc de ensayos controlados aleatorios (ECA) (Para más detalles, consulte Material Suplementario, Figura Suplementaria 7B). Se utilizó la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo (Higgins et al., 2011) para la evaluación de la calidad de los ECA (Figura complementaria 7A).

Análisis estadístico

Se calculó la relación de riesgo / riesgo relativo (RR) y el intervalo de confianza (IC) del 95% para eventos CV (MACE, IM y muerte CV). Como análisis secundarios, se calcularon las razones de riesgo agrupadas y el IC del 95% para los eventos ajustados para los tres resultados principales (Figuras suplementarias 4-6). La heterogeneidad entre estudios se probó con el estadístico I2, donde I2 es la proporción de variación total atribuible a la variabilidad entre estudios. La heterogeneidad I2 se interpretó de acuerdo con el Manual Cochrane para Revisiones e Intervenciones Sistemáticas recomendación: 0-40%: puede no ser importante; 30-60%: puede representar heterogeneidad moderada; 50-90%: puede representar heterogeneidad sustancial; 75-100%: heterogeneidad considerable (Higgins y Green, 2011). Se utilizaron modelos de efectos fijos o aleatorios para la comparación entre los dos grupos (clopidogrel solo o clopidogrel más IBP), en función del grado de heterogeneidad, o en función de factores metodológicos como la diferencia entre los diseños del estudio o los IBP aplicados, la población de pacientes no homogénea, etc. Se estimó el efecto del seguimiento y la edad en el riesgo de los tres resultados principales mediante la realización de metarregresiones de efectos aleatorios expresadas como error estándar e IC del 95%. Valores P de < 0.se consideraron indicadores de significación 05 para riesgos relativos y errores estándar, y valores de p < 0,10 para heterogeneidad. Se estimó el sesgo de publicación a través de una inspección visual de las gráficas de embudo (Figuras 5A–C). El análisis estadístico fue realizado por un bioestadístico capacitado (TL). Todos los análisis se realizaron con el software Review Manager (RevMan), Versión 5.3 (Copenhague: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014).

Resultados

Estudio de Selección

Características del Estudio

la TABLA 1

la Tabla 1. Características del estudio.

El número de pacientes involucrados fue 156,823. Un total de 63.756 personas recibieron IBP más tratamiento con clopidogrel (de 18 a 6.843), y 99.910 (de 20 a 17.949) en el grupo de clopidogrel en monoterapia. El riesgo de MACE se determinó a partir de datos de 127.695 pacientes, el riesgo de IM se evaluó a partir de datos de 82.330 pacientes y el riesgo de muerte CV se evaluó a partir de datos de 53.905 pacientes. Los IBP utilizados en los estudios fueron esomeprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol y lansoprazol, pero en este metanálisis como análisis de subgrupos, solo sacamos conclusiones sobre los resultados de omeprazol, esomeprazol y pantoprazol debido al bajo número de estudios que separan los datos de diferentes IBP.

Cardíacos Adversos Mayores Eventos

FIGURA 2

la Figura 2. Gráficas de Forrest que representan el riesgo estimado de eventos cardíacos adversos mayores generales (A) y en caso de tomar inhibidores específicos de la bomba de protones (B) IC: intervalo de confianza; IBP: inhibidor de la bomba de protones; ECA: ensayos controlados aleatorios.

Muerte Cardiovascular

FIGURA 3

la Figura 3. Gráfico de Forrest que representa el riesgo estimado de muerte cardiovascular. IC, intervalo de confianza; IBP: inhibidor de la bomba de protones; ECA: ensayos controlados aleatorios.

Infarto agudo de Miocardio

FIGURA 4

la Figura 4. Gráficas de Forrest que representan el riesgo estimado de infarto de miocardio total (A) y en caso de aplicar omeprazol como inhibidor de la bomba de protones (B) IC: intervalo de confianza; IBP: inhibidor de la bomba de protones; ECA: ensayos controlados aleatorios.

Riesgo de Sesgo Dentro de los estudios

Sesgo de publicación

Se construyeron gráficas de embudo para cada resultado y mostraron simetría en la inspección visual, lo que sugiere que el sesgo de publicación no era grande y era poco probable que alterara las conclusiones (Figuras 5A–C).

FIGURA 5

la Figura 5. Gráficos de embudo para estudios en grupos de eventos cardíacos adversos mayores (A), muerte cardiovascular (B) e infarto de miocardio (C).

Discusión

Una posible interacción entre clopidogrel e IBP surgió después de un estudio observacional realizado en 2006, que encontró que la actividad de clopidogrel en las plaquetas disminuía en los pacientes que recibían tratamiento con IBP (Gilard et al., 2006). Más tarde, esta interacción potencial se probó en el estudio aleatorizado controlado de OCLA (aspirina con omeprazol CLopidogrel), en el que el omeprazol disminuyó significativamente el efecto de clopidogrel sobre la activación plaquetaria in vitro (Gilard et al., 2008).

Clopidogrel, un derivado tienopiridínico, inhibe la agregación plaquetaria a través de la inhibición irreversible del receptor ADP/P2Y12 en la superficie de las plaquetas y, al ser un profármaco, requiere una biotransformación oxidativa en dos etapas intrahepática, mediada principalmente por isoenzimas del citocromo P450. En primer lugar, las isoenzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2B6 y CYP2C19 forman 2-oxo-clopidogrel, que luego se oxida por CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4 al metabolito activo de clopidogrel, siendo CYP2C19 la isoenzima más importante. El metabolito activo se une de forma irreversible al receptor P2Y12 de adenosina difosfato plaquetario (Hulot et al., 2006; Disney et al., 2011; Tantry et al., 2011), previniendo así la agregación plaquetaria. Esto se asocia con la desfosforilación de la fosfoproteína estimulada por vasodilatador intraplaquetario. La fosfoproteína estimulada por vasodilatadores proporciona un índice para evaluar la reactividad plaquetaria al clopidogrel (Ward y Kearns, 2013). Los hallazgos sobre los mecanismos subyacentes a la resistencia a clopidogrel son contradictorios; estos mecanismos pueden estar relacionados con la heterogeneidad en el metabolismo de clopidogrel. La actividad del CYP2C19 puede tener un efecto profundo en la conversión de clopidogrel a su metabolito activo (Hulot et al., 2006).

Todos los IBP se metabolizan ampliamente a metabolitos inactivos, principalmente a través de CYP2C19 y CYP3A4 en el hígado. El rabeprazol es el que menos utiliza estas enzimas, siendo convertido en su mayoría a su análogo de tioéter no enzimático. Li et al (Li et al.) han estudiado la potencia y especificidad de cinco IBP individuales (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol y rabeprazol) en relación con sus efectos inhibidores sobre las actividades de cuatro enzimas principales del CYP humano (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4)., 2004). Lansoprazol fue el inhibidor más potente de la enzima CYP2C19 in vitro, seguido de omeprazol y esomeprazol. Pantoprazol mostró el menor potencial para CYP2C19, sin embargo, fue al menos el doble de potente inhibidor que otros IBP para CYP2C9 y CYP3A4. Como metabolito de rabeprazol, el tioéter de rabeprazol fue un inhibidor potente y competitivo de CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6. Se ha sugerido que el rabeprazol tiene significativamente menos interacciones medicamentosas que otros IBP, y se afirma que la razón principal es su degradación no catalizada por enzimas, pero los resultados de Li et al sugieren que el omeprazol y el rabeprazol tienen una afinidad similar al CYP3A4 (Li et al., 2004; Ogawa y Echizen, 2010). El mecanismo potencial de interacción radica en el hecho de que tanto el clopidogrel como los IBP, en diversos grados, son metabolizados por la misma enzima del citocromo P450 (CYP2C19). Los IBP tienen el potencial de inhibir competitivamente el metabolismo de clopidogrel a su metabolito activo, lo que conduce a una reducción de las concentraciones circulantes del compuesto activo (Disney et al., 2011).

Los datos sobre las interacciones entre clopidogrel e IBP siguen sin estar claros a pesar de los numerosos estudios in vitro e in vivo sobre el tema. Los estudios in vitro han demostrado que la eficacia de clopidogrel disminuye con el uso simultáneo de clopidogrel e IBP (Gilard et al., 2008) y, por lo tanto, el riesgo de eventos CV será elevado. Varios posibles factores causales pueden estar detrás de este fenómeno. Una de ellas es la ruta bio-transformacional conectada de clopidogrel e IBP, o las posibles diferencias en el polimorfismo genético de estas enzimas (Hulot et al., 2006). Hay varios estudios, en su mayoría observacionales, cuyos hallazgos son consistentes con estos resultados in vitro, que muestran un riesgo elevado de efectos secundarios CV en pacientes en tratamiento combinado con clopidogrel y IBP (Pezalla et al., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; Kreutz et al., 2010). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que es más probable que se prescriban IBP profilácticos a pacientes con un mayor riesgo de eventos CV (Disney et al., 2011).

Existe un considerable desacuerdo entre los diversos estudios clínicos que no muestran un aumento del riesgo de resultados CV (O’Donoghue et al., 2009; Rassen et al., 2009; Bhatt et al., 2010; Ray et al., 2010; Zairis et al., 2010). Además, algunos estudios no encontraron diferencias en el posible efecto desfavorable de los medicamentos con IBP que causan una inhibición prolongada del CYP2C19 (O’Donoghue et al., 2009; Zairis et al., 2010). En varios casos, los autores utilizaron ajustes multivariables para estandarizar las covariables porque el efecto de posibles factores (como la edad, las comorbilidades y la medicación concomitante) podría modificar los resultados (Rassen et al., 2009; Valkhoff et al., 2011). En un estudio de casos y controles bien diseñado, se comparó un resultado actual del grupo de IBP más clopidogrel con los resultados de los pacientes en tratamiento actual con clopidogrel más tratamiento anterior con IBP. La asociación entre la terapia con IBP y la recurrencia del IM ha desaparecido, lo que sugiere que la aparición de un IM recurrente es el resultado de una confusión residual (Valkhoff et al., 2011).

Basado en el Documento de Consenso de Expertos de 2010 de ACCF/ACG/AHA (Abraham et al., 2010) para reducir el riesgo de sangrado gastrointestinal, se recomiendan IBP en pacientes con antecedentes de sangrado gastrointestinal superior o con múltiples factores de riesgo (p. ej., edad avanzada, uso concomitante de warfarina, esteroides o AINES, o infección por H. pylori) para hemorragias gastrointestinales que requieren tratamiento antiagregante plaquetario. Los pacientes con síndrome coronario agudo y sangrado gastrointestinal superior previo tienen un riesgo CV considerable, por lo que la terapia antiagregante plaquetaria doble con uso concomitante de IBP puede proporcionar el equilibrio óptimo entre riesgo y beneficio. La reducción del riesgo lograda por IBP concomitantes podría superar cualquier reducción potencial en la eficacia CV del tratamiento antiagregante plaquetario debido a una interacción fármaco–fármaco. El uso de rutina de medicamentos supresores de ácido no se recomienda para pacientes con menor riesgo de sangrado del tracto Gastrointestinal superior, que tienen mucho menos potencial para beneficiarse de la terapia profiláctica. Las decisiones clínicas sobre el uso concomitante de IBP y tienopiridinas deben basarse en si el potencial de beneficio supera el potencial de daño, teniendo en cuenta las complicaciones CV y GI. Además, de acuerdo con la guía de 2017 de la Sociedad Europea de Cardiología (Ibanez et al., 2018) para el tratamiento del infarto agudo de miocardio en pacientes con elevación del segmento ST, se recomienda un IBP en combinación con terapia antiagregante plaquetaria dual (recomendación I/B) en pacientes con alto riesgo de hemorragia gastrointestinal. Basado en las recientes directrices de la Sociedad Europea de Cardiología/Asociación Europea de Cirugía Cardiotorácica (Neumann et al., 2018) sobre la revascularización miocárdica, se deben realizar todos los esfuerzos posibles, como el uso rutinario de IBP para evitar hemorragias en los pacientes después de una intervención coronaria percutánea que requiera anticoagulación oral y doble terapia antiagregante plaquetaria. Estas afirmaciones han sido respaldadas por varios estudios que demostraron que el riesgo de hemorragia gastrointestinal superior puede reducirse en pacientes con clopigodrel mediante el tratamiento concomitante con IBP. La incidencia de sangrado gastrointestinal fue de 0,2-1,2% (Bhatt et al., 2010), 0-2% (Chitose et al., 2012), 0,4–1,8% (Mo et al. De 2015) en el PPI vs no-PPI grupos, respectivamente.

En este meta-análisis, nuestro objetivo fue enfocarnos en esta discrepancia y encontrar una posible resolución. Nuestros datos combinados de todos los estudios implicados mostraron que la presencia de MACE e IM es significativamente mayor en la población de pacientes con IBP más clopidogrel, un hallazgo que coincide con los resultados de estudios observacionales previos (Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Hudzik et al., 2010; van Boxel et al., 2010). Sin embargo, al reducir el grado de heterogeneidad mediante la creación de subgrupos basados en el diseño del estudio, también encontramos que esta elevación y heterogeneidad del riesgo experimentada anteriormente desaparecerá como en otros estudios (Kwok y Loke, 2010). Este resultado es similar al de los metanálisis previos, en los que se encontró un mayor riesgo CV entre los estudios observacionales sin diferencia entre el grupo de clopidogrel más IBP y el grupo sin IBP en los ECA (Chen et al., 2012). En metaanálisis previos de Mo et al. (2015) y Chen et al. (2013), los datos recogidos únicamente de ECA no mostraron correlación entre el tratamiento simultáneo con clopidogrel y IBP y el riesgo CV elevado. Un examen de los resultados, la heterogeneidad y el riesgo de sesgo de los estudios involucrados en nuestro metanálisis apunta a la baja calidad de los estudios observacionales, cuyos resultados son opuestos a los de los estudios de ECA, todos ellos demostrando una aceptación de los resultados de los estudios de ECA que no muestran una mejora de los riesgos CV debido a los IBP.

Aunque nuestro metanálisis ha demostrado que no hay asociación entre la elevación del riesgo CV y el uso de IBP, nuestro análisis podría tener limitaciones. Una es que en los 22 estudios incluidos, la población había tenido previamente enfermedades CV, ya se había sometido a intervención coronaria percutánea o había recibido doble terapia antiagregante plaquetaria, lo que significa que la población examinada puede haber tenido condiciones severas. En este metaanálisis, no analizamos el efecto de estas u otras comorbilidades ni evaluamos sus condiciones, pero es posible que el efecto dañino de los IBP pueda ser diferente en pacientes que necesitan prevención CV primaria o secundaria. Aunque realizamos análisis secundarios de eventos ajustados, las conclusiones extraídas de estos análisis son limitadas, debido a la insuficiente disponibilidad de estos valores en todos los estudios, que fueron todos observacionales, y las covariables aplicadas fueron diferentes entre ellos. Los estudios publicados y disponibles en las bases de datos proporcionaron descripciones deficientes de otros factores de riesgo (como comorbilidades, medicamentos concomitantes, tabaquismo, obesidad, etc.).), lo que nos impide proporcionar un resumen o una conclusión al respecto. La otra limitación de nuestro estudio es la heterogeneidad sustancial entre los estudios, que puede deberse a varios factores, como las diferencias en el diseño del estudio. En estudios observacionales o en análisis post hoc de ECA, los grupos no se asignaron aleatoriamente. Por lo general, era decisión de los médicos, por lo que lo más probable es que esto condujera a una distorsión de los resultados. Por lo tanto, también debe destacarse el riesgo de sesgo dentro de los estudios. Aunque el diseño de etiqueta abierta podría tener un efecto menos prominente en los resultados de CV duros, debe mencionarse la falta de cegamiento, incluso en ECA. Además, un seguimiento incompleto y una evaluación objetiva no cuidadosamente aplicada de la determinación de la exposición a los medicamentos pueden imponer un riesgo adicional de sesgo. El sesgo es inherente a los estudios observacionales, el análisis de subgrupos de ECA y los estudios observacionales que arrojan resultados discrepantes apoyan esta afirmación. Y hay un problema con la definición de MACE, que no es estándar en la literatura, aunque se usa con mayor frecuencia para expresar el riesgo CV de IBP más clopidogrel.

Nuestro objetivo era sacar conclusiones a partir de los datos de una gran población de pacientes; por lo tanto, incluimos tantos estudios observacionales como permitieron los criterios de inclusión a pesar de sus limitaciones. Los pacientes fueron seleccionados de diversos grupos étnicos, por lo que representan a la población mundial. Han pasado algunos años desde que se publicaron metaanálisis previos sobre el tema (el último estudio de estos metaanálisis se publicó en 2014) (Mo et al., 2015; Sherwood et al., 2015; Serbin et al., 2016), y con nuevos estudios realizados desde entonces, se nos impulsó a realizar esta búsqueda sistemática y meta-análisis para reevaluar los riesgos.

Conclusión

Nuestro metaanálisis ha demostrado que no hay evidencia definitiva de asociación significativa entre la elevación del riesgo CV y los IBP en pacientes en tratamiento con clopidogrel, según los ECA. Por lo tanto, no existe evidencia definitiva de un efecto en la mortalidad. Desde este punto de vista, la guía previa de la FDA para usar combinaciones de medicamentos favorables o no favorables no parece ser relevante por ahora, según los ensayos previos (por ejemplo, COGENT, TRITON-TIMI) y nuestros propios análisis. Sin embargo, teniendo en cuenta el sesgo, este metaanálisis debe interpretarse con precaución, y realizar más ECA sería beneficioso. Dado que la reducción del riesgo inducida por IBP supera claramente el posible riesgo CV adverso en pacientes con un alto riesgo de hemorragia gastrointestinal, se debe recomendar una combinación de clopidogrel con IBP.

Contribuciones de los autores

Todos los autores participaron en el diseño del estudio y editaron, leyeron y aprobaron el manuscrito final. Durante el estudio, AD y EB realizaron la búsqueda de literatura y extrajeron datos de los estudios involucrados. KM, AM, ZS y DP revisaron nuevamente los estudios involucrados para determinar los criterios de inclusión y exclusión. PeH, JB y ÁV formaron un comité para decidir sobre los puntos de disputa. La EA, el CP, la HA y la ZG evaluaron los riesgos de sesgo en los estudios involucrados. AD y PéH crearon las cifras relacionadas con el riesgo. TL realizó el análisis estadístico y creó las figuras de la gráfica de bosque y embudo. AD, IS y PéH redactaron el manuscrito. Todos los autores aprobaron el borrador final. PéH y SE contribuye igualmente a este artículo.

Financiación

Este estudio contó con el apoyo de una Subvención del Programa Operativo de Desarrollo Económico e Innovación (GINOP 2.3.2-15-2016-00048 a PéH), una Beca de Desarrollo Institucional para Mejorar la Especialización Inteligente (EFOP-3.6.1-16-2016-00022 a PéH) de la Oficina Nacional de Investigación, Desarrollo e Innovación, y del ÚNKP-17-3-I. Nuevo Programa Nacional de Excelencia, Ministerio de Capacidades Humanas (PTE/46539/2017 a KM).

Declaración de Conflicto de Intereses

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.Abreviaturas

Material suplementario

Abreviaturas

CV: cardiovascular; GI: gastrointestinal; MACE: evento cardíaco adverso mayor; IAM: infarto de miocardio; IBP: inhibidor de la bomba de protones; ECA: ensayo controlado aleatorio; RR: relación de riesgo/riesgo relativo

Abraham, N. S., Hlatky, M. A., Antman, E. M., Bhatt, D. L., Bjorkman, D. J., Clark, C. B., et al. (2010). Documento de consenso de expertos de ACCF/ACG/AHA de 2010 sobre el uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones y tienopiridinas: una actualización centrada del documento de consenso de expertos de ACCF/ACG/AHA de 2008 sobre la reducción de los riesgos gastrointestinales de la terapia antiagregante plaquetaria y el uso de AINE: un informe del Grupo de Trabajo sobre Documentos de Consenso de Expertos de la Fundación del Colegio Americano de Cardiología. Circulación 122, 2619-2633. doi: 10.1161 / CIR.0b013e318202f701

Resumen de PubMed / Texto completo cruzado / Google Scholar

Evanchan, J., Donnally, M. R., Binkley, P., and Mazzaferri, E. (2010). Recurrencia del infarto agudo de miocardio en pacientes dados de alta con clopidogrel y un inhibidor de la bomba de protones después de la colocación de un stent para el infarto agudo de miocardio. Clin. Cardiol. 33, 168–171. doi: 10.1002 / clc.20721

Resumen de PubMed / Texto completo de CrossRef / Google Scholar

Rassen, J. A., Choudhry, N. K., Avorn, J. y Schneeweiss, S. (2009). Resultados cardiovasculares y mortalidad en pacientes en tratamiento con clopidogrel con inhibidores de la bomba de protones tras intervención coronaria percutánea o síndrome coronario agudo. Circulación 120, 2322-2329. doi: 10.1161 / circulationaha.109.873497

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