Frontiers in Physiology

Introduction

La littérature se compose de résultats contradictoires sur l’utilisation concomitante du clopidogrel et des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Une combinaison de médicaments antiplaquettaires est utilisée pour le traitement du syndrome coronarien aigu (aspirine et thiénopyridines) et pour la prévention secondaire d’autres événements cardiovasculaires (CV) (Yusuf et al., 2001). Il est bien documenté que la double thérapie antiplaquettaire est suivie d’effets secondaires possibles, tels qu’un risque plus élevé de saignement gastro-intestinal (GI) augmentant à la fois la mortalité et les complications ischémiques (Nikolsky et al., 2009; Disney et coll., 2011). Pour réduire le risque de saignement gastro-intestinal chez les patients présentant des facteurs de risque, les IPP sont fortement recommandés par l’American College of Cardiology, l’American College of Gastroenterology et l’American Heart Association (Bhatt et al., 2008; Abraham et coll., 2010; Disney et coll., 2011). Les résultats in vitro suggèrent que les IPP réduisent l’effet antiplaquettaire du clopidogrel (Gilard et al., 2008), suivies de plusieurs études cliniques aux résultats contradictoires (Pezalla et al., 2008; Ho et coll., 2009; Juurlink et coll., 2009; O’Donoghue et coll., 2009; Rassen et coll., 2009; Bhatt et coll., 2010; Charlot et coll., 2010; Gupta et coll., 2010; Hudzik et coll., 2010; Kreutz et coll., 2010; Ray et coll., 2010; van Boxel et coll., 2010; Zairis et al., 2010; Burkard et coll., 2012; Mo et coll., 2015; Sherwood et coll., 2015). Un risque plus élevé de résultats CV a été constaté dans plusieurs études, revues systématiques et méta-analyses chez des patients traités par clopidogrel sous IPP. En général, chaque fois que des études observationnelles étaient incluses, une association positive était décrite. D’autre part, chaque fois que des groupes appariés à la propension étaient comparés, la différence entre les groupes disparaissait (Rassen et al., 2009; Kwok et Loke, 2010; Valkhoff et coll., 2011; Chen et coll., 2012; Mo et coll., 2015). Par conséquent, il est clair qu’une enquête précise est cruciale pour comprendre le risque CV potentiel de l’administration concomitante de clopidogrel et d’IPP.

Matériaux et méthodes

Recherche dans la littérature

Une revue systématique des études a été effectuée conformément à la déclaration Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis (PRISMA) (Moher et al., 2015). Après avoir développé notre question clinique et l’avoir traduite en une question de revue systématique bien définie basée sur le format PICO (Patients, Interventions, Comparateurs et Résultats), une recherche manuelle des bases de données médicales, y compris PubMed (MEDLINE), Embase et le Registre central des essais contrôlés Cochrane, a été réalisée pour des observations humaines en utilisant le format PICO suivant: P: patients sous clopidogrel; I: patients traités par IPP; C: patients sans traitement par IPP; O: risque cardiovasculaire. Deux chercheurs indépendants (AD et ERB) ont examiné séparément les titres et les résumés des études éligibles publiées du début au 30 décembre 2016. L’organigramme de ce processus est illustré à la figure 1. Après avoir cherché dans le registre prospectif international des revues systématiques (PROSPERO) des méta-analyses en cours ou terminées sur les effets examinés des IPP, nous avons enregistré notre présente méta-analyse sur PROSPERO sous le numéro No. CRD42017054316.

FIGURE 1

Figure 1. Organigramme pour la sélection et l’inclusion des études. CV, cardiovasculaire; MASSE, événement cardiaque indésirable majeur; IM, infarctus du myocarde; IPP, inhibiteur de la pompe à protons; x, les articles complets n’étaient disponibles par aucune source appropriée.

Sélection de l’étude

Critères d’inclusion: (1) études randomisées ou observationnelles (études de cohorte et cas-témoins) réalisées de manière rétro ou prospective; (2) seuls les patients adultes (plus de 18 ans); (3) les patients recevant un traitement par clopidogrel; (4) doivent comparer les preneurs d’IPP (oméprazole, pantoprazole, ésoméprazole, lansoprazole et / ou rabéprazole; toutes les doses) et non preneurs d’IPP; (5) nous n’avons impliqué que des études indiquant le nombre exact de patients dans les groupes préférés (nombre total de patients, patients ayant reçu du clopidogrel et de l’IPP, numéro de résultat); (6) études humaines; (7) les études devraient montrer des données pour un ou plusieurs des résultats suivants: (1) événement cardiaque indésirable majeur (MACE): composite de décès cardiaque et non cardiaque, infarctus du myocarde non fatal, défaillance du vaisseau cible; (2) infarctus du myocarde (IM): infarctus du myocarde ou nouveau défaut coronarographique majeur définitif; (3) décès CV: uniquement décès CV. Les études publiées en anglais ont été sélectionnées. Les doublons ont été éliminés manuellement de l’analyse. Les désaccords ont été résolus en consultant un petit comité de trois chercheurs (PeH, JB et ÁV).

Extraction de données

Des données numériques et textuelles ont été extraites des articles éligibles comme suit: auteur, année de publication, type d’étude, paramètres de l’étude, nombre de patients dans l’étude, dans les groupes de traitement IPP et dans les groupes de traitement non IPP, et nombre de patients ayant reçu du clopidogrel. Nous avons également collecté le nom générique spécifié de l’IPP et le numéro de patient, le cas échéant. Pour les caractéristiques de l’étude, nous avons recueilli des données numériques et textuelles comme suit: pays / région, suivi moyen, nombre de patients de sexe masculin, âge moyen et indice de masse corporelle moyen, autres médicaments (inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, bloqueur des récepteurs de l’angiotensine, statine), antécédents cardio-vasculaires et cérébrovasculaires (IM, intervention coronarienne percutanée, accident vasculaire cérébral) et facteurs de risque CV (hypertension, diabète sucré, dyslipidémie, tabagisme) dans les groupes non IPP et IPP (Tableaux supplémentaires 1A-D).

Risque de biais

L’échelle d’évaluation de la qualité de Newcastle–Ottawa (Wells et al., 2013) a été modifié selon notre plan d’étude et a été utilisé pour évaluer la qualité des études observationnelles et des analyses post-hoc d’essais contrôlés randomisés (ECR) (Pour plus de détails, voir le Matériel supplémentaire, Figure supplémentaire 7B). Nous avons utilisé l’outil de risque de biais de Cochrane (Higgins et al., 2011) pour l’évaluation de la qualité des ECR (Figure supplémentaire 7A).

Analyse statistique

Nous avons calculé le rapport de risque / risque relatif (RR) et l’intervalle de confiance (IC) à 95% pour les événements CV (MACE, MI et décès CV). En tant qu’analyses secondaires, nous avons calculé des rapports de risque groupés et un IC de 95% pour les événements ajustés pour les trois principaux résultats (figures supplémentaires 4-6). L’hétérogénéité entre les études a été testée avec la statistique I2, où I2 est la proportion de la variation totale attribuable à la variabilité entre les études. L’hétérogénéité I2 a été interprétée selon le Manuel Cochrane pour les examens systématiques et les interventions recommandation: 0-40%: peut ne pas être important; 30-60%: peut représenter une hétérogénéité modérée; 50-90%: peut représenter une hétérogénéité substantielle; 75-100%: hétérogénéité considérable (Higgins et Green, 2011). Des modèles à effets fixes ou aléatoires ont été utilisés pour la comparaison entre les deux groupes (clopidogrel seul ou clopidogrel plus IPP), en fonction du degré d’hétérogénéité, ou en fonction de facteurs méthodologiques tels que la différence entre les plans d’étude ou les IPP appliqués, la population de patients non homogène, etc. Nous avons estimé l’effet du suivi et de l’âge sur le risque des trois principaux résultats en effectuant une méta-régression à effets aléatoires exprimée sous forme d’erreur type et d’IC à 95%. P- valeurs de <0.05 pour les risques relatifs et les erreurs types, et les valeurs p de < 0,10 pour l’hétérogénéité ont été considérées comme des indicateurs de signification. Nous avons estimé le biais de publication grâce à une inspection visuelle des tracés en entonnoir (figures 5A–C). L’analyse statistique a été réalisée par un biostatisticien (TL) formé. Toutes les analyses ont été effectuées avec le logiciel Revman (Review Manager), Version 5.3 (Copenhague : Centre Cochrane nordique, Collaboration Cochrane, 2014).

Résultats

Sélection de l’étude

Caractéristiques de l’étude

TABLEAU 1

Tableau 1. Caractéristiques de l’étude.

Le nombre de patients impliqués était de 156 823. Au total, 63 756 personnes ont reçu un IPP plus un traitement au clopidogrel (allant de 18 à 6 843) et 99 910 (allant de 20 à 17 949) étaient dans le groupe du clopidogrel seul. Le risque de MACE a été déterminé à partir des données de 127 695 patients, le risque d’IM a été évalué sur la base des données de 82 330 patients et le risque de décès par CV a été évalué sur la base des données de 53 905 patients. Les IPP utilisés dans les études étaient l’ésoméprazole, l’oméprazole, le pantoprazole, le rabéprazole et le lansoprazole, mais dans cette méta-analyse en tant qu’analyse de sous-groupe, nous n’avons tiré que des conclusions sur les résultats pour l’oméprazole, l’ésoméprazole et le pantoprazole en raison du faible nombre d’études séparant les données pour les différents IPP.

Événement cardiaque Indésirable majeur

FIGURE 2

Figure 2. Graphiques de Forrest représentant le risque estimé d’événements cardiaques indésirables majeurs globaux (A) et en cas de prise d’inhibiteurs spécifiques de la pompe à protons (B) IC, intervalle de confiance; IPP, inhibiteur de la pompe à protons; ECR, essais contrôlés randomisés.

Décès cardiovasculaire

FIGURE 3

Figure 3. Parcelle de Forrest représentant le risque estimé de décès cardiovasculaire. IC, intervalle de confiance; IPP, inhibiteur de la pompe à protons; ECR, essais contrôlés randomisés.

Infarctus du myocarde

FIGURE 4

Figure 4. Parcelles de Forrest représentant le risque estimé d’infarctus du myocarde global (A) et en cas d’application d’oméprazole comme inhibiteur de la pompe à protons (B) IC, intervalle de confiance; IPP, inhibiteur de la pompe à protons; ECR, essais contrôlés randomisés.

Risque de biais Dans les études

Biais de publication

Des diagrammes en entonnoir ont été construits pour chaque résultat et ont montré une symétrie lors de l’inspection visuelle, suggérant que le biais de publication n’était pas important et qu’il était peu probable qu’il modifie les conclusions (figures 5A–C).

FIGURE 5

Figure 5. Graphiques en entonnoir pour les études dans les groupes d’événements cardiaques indésirables majeurs (A), de décès cardiovasculaires (B) et d’infarctus du myocarde (C).

Discussion

Une interaction possible entre le clopidogrel et les IPP est apparue après la réalisation d’une étude observationnelle en 2006, qui a révélé une diminution de l’activité du clopidogrel sur les plaquettes chez les patients recevant un traitement par IPP (Gilard et al., 2006). Plus tard, cette interaction potentielle a été testée dans l’étude contrôlée randomisée OCLA (Oméprazole CLopidogrel Aspirin), dans laquelle l’oméprazole a considérablement diminué l’effet du clopidogrel sur l’activation plaquettaire in vitro (Gilard et al., 2008).

Le clopidogrel, un dérivé de la thiénopyridine, inhibe l’agrégation plaquettaire par inhibition irréversible du récepteur ADP / P2Y12 à la surface des plaquettes et, étant une prodrogue, il nécessite une biotransformation oxydative en deux étapes par voie intrahépatique, médiée principalement par les isoenzymes du cytochrome P450. Premièrement, les isoenzymes du cytochrome P450 CYP1A2, CYP2B6 et CYP2C19 forment le 2-oxo-clopidogrel, qui est ensuite oxydé par les CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 en métabolite actif du clopidogrel, le CYP2C19 étant l’isoenzyme la plus importante. Le métabolite actif se lie ensuite de manière irréversible au récepteur plaquettaire de l’adénosine diphosphate P2Y12 (Hulot et al., 2006; Disney et coll., 2011; Tantry et coll., 2011), empêchant ainsi l’agrégation plaquettaire. Ceci est associé à la déphosphorylation de la phosphoprotéine stimulée par un vasodilatateur intraplaquettaire. La phosphorylation des phosphoprotéines stimulées par les vasodilatateurs fournit un indice permettant d’évaluer la réactivité plaquettaire au clopidogrel (Ward et Kearns, 2013). Les résultats sur les mécanismes sous-jacents à la résistance au clopidogrel sont contradictoires; ces mécanismes peuvent être liés à l’hétérogénéité du métabolisme du clopidogrel. L’activité du CYP2C19 peut avoir un effet profond sur la conversion du clopidogrel en son métabolite actif (Hulot et al., 2006).

Tous les IPP sont fortement métabolisés en métabolites inactifs principalement via les CYP2C19 et CYP3A4 dans le foie. Le rabéprazole utilise le moins ces enzymes, étant principalement converti en son analogue thioéther non enzymatiquement. La puissance et la spécificité de cinq IPP individuels (oméprazole, ésoméprazole, pantoprazole, lansoprazole, rabéprazole) en ce qui concerne leurs effets inhibiteurs sur les activités de quatre principales enzymes CYP humaines (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) ont été étudiées par Li et al (Li et al., 2004). Le lansoprazole était l’inhibiteur le plus puissant de l’enzyme CYP2C19 in vitro, suivi de l’oméprazole et de l’ésoméprazole. Le pantoprazole a montré le potentiel le plus faible pour le CYP2C19, mais il était au moins deux fois plus puissant inhibiteur que les autres IPP vis-à-vis du CYP2C9 et du CYP3A4. En tant que métabolite du rabéprazole, le thioéther de rabéprazole était un inhibiteur puissant et compétitif des CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6. Il a été suggéré que le rabéprazole a beaucoup moins d’interactions médicamenteuses que les autres IPP, et la raison principale serait sa dégradation non catalysée par une enzyme, mais les résultats de Li et al suggèrent que l’oméprazole et le rabéprazole ont une affinité similaire au CYP3A4 (Li et al., 2004; Ogawa et Echizen, 2010). Le mécanisme d’interaction potentiel réside dans le fait que le clopidogrel et les IPP, à des degrés divers, sont métabolisés par la même enzyme cytochrome P450 (CYP2C19). Les IPP ont le potentiel d’inhiber de manière compétitive le métabolisme du clopidogrel en son métabolite actif, ce qui entraîne une réduction des concentrations circulantes du composé actif (Disney et al., 2011).

Les données sur les interactions entre le clopidogrel et les IPP restent floues malgré les nombreuses études in vitro et in vivo sur le sujet. Les études in vitro ont montré que l’efficacité du clopidogrel diminue avec l’utilisation simultanée du clopidogrel et des IPP (Gilard et al., 2008) et, par conséquent, le risque d’événements CV sera élevé. Plusieurs facteurs responsables possibles peuvent être à l’origine de ce phénomène. L’un d’eux est la voie de bio-transformation connectée du clopidogrel et des IPP, ou les différences possibles de polymorphisme génétique de ces enzymes (Hulot et al., 2006). Il existe plusieurs études, principalement observationnelles, dont les résultats sont cohérents avec ces résultats in vitro, montrant un risque élevé d’effets secondaires CV chez les patients sous traitement combiné au clopidogrel et à l’IPP (Pezalla et al., 2008; Ho et coll., 2009; Juurlink et coll., 2009; Kreutz et coll., 2010). Cependant, il convient de noter que les IPP prophylactiques sont plus susceptibles d’être prescrits aux patients présentant un risque plus élevé d’événements CV (Disney et al., 2011).

Il existe un désaccord considérable entre les différentes études cliniques qui ne montrent aucun risque accru de résultats CV (O’Donoghue et al., 2009; Rassen et coll., 2009; Bhatt et coll., 2010; Ray et coll., 2010; Zairis et al., 2010). De plus, quelques études n’ont trouvé aucune différence dans l’effet désavantageux possible des médicaments à IPP provoquant une inhibition prolongée du CYP2C19 (O’Donoghue et al., 2009; Zairis et al., 2010). Dans plusieurs cas, les auteurs ont utilisé des ajustements multivariables pour les covariables afin de normaliser parce que l’effet de facteurs possibles (tels que l’âge, les comorbidités et la co-médication) pourrait modifier les résultats (Rassen et al., 2009; Valkhoff et coll., 2011). Dans une étude cas-témoins bien conçue, un résultat actuel du groupe IPP + clopidogrel a été comparé aux résultats des patients sous traitement actuel par clopidogrel plus IPP antérieur. L’association entre le traitement par IPP et la récurrence de l’IM a disparu, ce qui suggère que l’apparition de l’IM récurrent est le résultat d’une confusion résiduelle (Valkhoff et al., 2011).

Basé sur le Document de consensus d’experts ACCF/ACG/AHA 2010 (Abraham et al., 2010) pour réduire le risque de saignement gastro-intestinal, des IPP sont recommandés chez les patients ayant des antécédents de saignement gastro-intestinal supérieur ou présentant de multiples facteurs de risque (p. ex., âge avancé, utilisation concomitante de warfarine, de stéroïdes ou d’AINS, ou infection à H. pylori) pour les saignements gastro-intestinaux nécessitant un traitement antiplaquettaire. Les patients présentant un syndrome coronarien aigu et une hémorragie gastro-intestinale antérieure présentent un risque CV important, de sorte que la double thérapie antiplaquettaire avec l’utilisation concomitante d’un IPP peut fournir l’équilibre optimal entre le risque et le bénéfice. La réduction du risque obtenue par les IPP concomitants pourrait l’emporter sur toute réduction potentielle de l’efficacité CV du traitement antiplaquettaire en raison d’une interaction médicamenteuse. L’utilisation systématique de médicaments suppresseurs d’acides n’est pas recommandée chez les patients présentant un risque moindre de saignement gastro-intestinal supérieur, qui ont beaucoup moins de potentiel de bénéficier d’un traitement prophylactique. Les décisions cliniques concernant l’utilisation concomitante d’IPP et de thiénopyridines doivent être fondées sur la question de savoir si le potentiel bénéfique l’emporte sur le potentiel nocif, compte tenu des complications CV et gastro-intestinales. En outre, selon la directive 2017 de la Société européenne de Cardiologie (Ibanez et al., 2018) pour la prise en charge de l’infarctus aigu du myocarde chez les patients présentant une élévation du segment ST, un IPP en association avec un traitement antiplaquettaire double est recommandé (recommandation I / B) chez les patients à haut risque de saignement gastro-intestinal. Sur la base des directives récentes de la Société Européenne de Cardiologie / Association Européenne de Chirurgie Cardio-Thoracique (Neumann et al., 2018) sur la revascularisation myocardique, tous les efforts doivent être déployés, tels que l’utilisation systématique d’IPP pour éviter les saignements chez les patients après une intervention coronarienne percutanée nécessitant une anticoagulation orale et un traitement antiplaquettaire double. Ces affirmations ont été corroborées par plusieurs études qui ont montré que le risque de saignement gastro-intestinal supérieur pouvait être réduit chez les patients traités par le clopigodrel par un traitement concomitant de l’IPP. La survenue de saignements gastro-intestinaux était de 0,2 à 1,2– (Bhatt et al., 2010), 0-2% (Chitose et al., 2012), de 0,4 à 1,8 – (Mo et al., 2015) dans les groupes PPI par rapport aux groupes non PPI, respectivement.

Dans cette méta-analyse, notre objectif était de nous concentrer sur cette divergence et de trouver une solution possible. Nos données combinées de toutes les études impliquées ont montré que la présence de MACE et d’IM est significativement plus élevée dans la population de patients atteints d’IPP et de clopidogrel, une découverte qui est cohérente avec les résultats d’études observationnelles précédentes (Ho et al., 2009; Juurlink et coll., 2009; Charlot et coll., 2010; Gupta et coll., 2010; Hudzik et coll., 2010; van Boxel et coll., 2010). Cependant, en réduisant le degré d’hétérogénéité en créant des sous-groupes basés sur la conception de l’étude, nous avons également constaté que cette élévation du risque et cette hétérogénéité précédemment expérimentées disparaîtront comme dans d’autres études (Kwok et Loke, 2010). Ce résultat est similaire à ceux des méta-analyses précédentes, où un risque CV plus élevé a été constaté parmi les études observationnelles sans aucune différence entre le groupe clopidogrel plus IPP et le groupe no IPP dans les ECR (Chen et al., 2012). Dans les méta-analyses précédentes de Mo et al. (2015) et Chen et coll. (2013), les données recueillies uniquement à partir d’ECR n’ont montré aucune corrélation entre le clopidogrel simultané et le traitement par IPP et un risque CV élevé. L’examen des résultats, de l’hétérogénéité et du risque de biais des études impliquées dans notre méta-analyse met en évidence la faible qualité des études observationnelles, dont les résultats sont opposés à ceux des études ECR, prouvant toutes une acceptation des résultats des études ECR ne montrant aucune amélioration des risques CV dus aux IPP.

Bien que notre méta-analyse ait montré qu’il n’y a pas d’association entre l’élévation du risque CV et l’utilisation des IPP, notre analyse pourrait avoir des limites. La première est que dans les 22 études incluses, la population avait déjà eu des maladies CV, avait déjà subi une intervention coronarienne percutanée ou avait reçu un traitement antiplaquettaire double, ce qui signifie que la population examinée pouvait avoir des conditions sévères. Dans cette méta-analyse, nous n’avons pas analysé l’effet de ces comorbidités ou d’autres co-morbidités ni évalué leurs conditions, mais il est possible que l’effet nocif des IPP puisse être différent chez les patients nécessitant une prévention primaire ou secondaire du CV. Bien que nous ayons effectué des analyses secondaires sur des événements ajustés, les conclusions tirées de ces analyses sont limitées, en raison de la disponibilité insuffisante de ces valeurs dans toutes les études, qui étaient toutes observationnelles, et les covariables appliquées étaient différentes entre elles. Les études publiées et disponibles dans les bases de données ont fourni de mauvaises descriptions d’autres facteurs de risque (tels que les comorbidités, les co-médicaments, le tabagisme, l’obésité, etc.), nous empêchant de fournir un résumé ou une conclusion à cet égard. L’autre limite de notre étude est l’hétérogénéité substantielle entre les études, qui peut découler de plusieurs facteurs, tels que des différences dans la conception de l’étude. Dans les études observationnelles ou dans les analyses post-hoc des ECR, les groupes n’ont pas été répartis au hasard. C’était généralement la décision des médecins, donc cela a probablement entraîné une distorsion des résultats. Par conséquent, le risque de biais dans les études devrait également être mis en évidence. Bien que la conception ouverte puisse avoir un effet moins important sur les résultats du CV dur, l’absence d’aveuglement devrait être mentionnée, même dans les ECR. En outre, un suivi incomplet et une évaluation objective non soigneusement appliquée de la détermination des expositions aux médicaments peuvent imposer un risque supplémentaire de biais. Le biais est inhérent aux études observationnelles, l’analyse de sous-groupes des ECR et les études observationnelles donnant des résultats divergents appuient cette affirmation. Et il y a un problème avec la définition de la MASSE, qui n’est pas standard dans la littérature, bien qu’elle soit le plus souvent utilisée pour exprimer le risque CV des IPP plus le clopidogrel.

Notre objectif était de tirer des conclusions à partir de données pour une grande population de patients; nous avons donc inclus autant d’études observationnelles que les critères d’inclusion autorisés malgré leurs limites. Les patients ont été sélectionnés parmi divers groupes ethniques; ils représentent ainsi la population mondiale. Quelques années se sont écoulées depuis que de précédentes méta-analyses ont été publiées sur le sujet (la dernière étude de ces méta-analyses ayant été publiée en 2014) (Mo et al., 2015; Sherwood et coll., 2015; Serbin et coll., 2016), et de nouvelles études ayant été menées depuis, nous avons été incités à effectuer cette recherche systématique et cette méta-analyse pour réévaluer les risques.

Conclusion

Notre méta-analyse a montré qu’il n’existe aucune preuve définitive d’une association significative entre l’élévation du risque CV et l’IPP chez les patients sous traitement par clopidogrel, sur la base des ECR. Il n’existe donc aucune preuve définitive d’un effet sur la mortalité. De ce point de vue, les directives précédentes de la FDA concernant l’utilisation d’associations de médicaments favorables ou non favorables ne semblent pas être pertinentes à ce jour sur la base des essais précédents (par exemple, COGENT, TRITON-TIMI) et de nos propres analyses. Cependant, compte tenu du biais, cette méta-analyse doit être interprétée avec prudence, et la réalisation d’ECR supplémentaires serait bénéfique. Étant donné que la réduction du risque induit par l’IPP l’emporte clairement sur le risque CV indésirable possible chez les patients présentant un risque élevé de saignement gastro-intestinal, une association de clopidogrel avec l’IPP doit être recommandée.

Contributions des auteurs

Tous les auteurs ont participé à la conception de l’étude et ont édité, lu et approuvé le manuscrit final. Au cours de l’étude, AD et EB ont effectué la recherche documentaire et extrait les données des études impliquées. KM, AM, ZS et DP ont revérifié les études concernées pour les critères d’inclusion et d’exclusion. PeH, JB et ÁV ont formé un comité pour trancher les points de discorde. AD, LC, HA et ZG ont évalué les risques de biais dans les études impliquées. AD et PeH ont créé les chiffres liés aux risques. TL a effectué l’analyse statistique et créé les figures de la forêt et de la parcelle en entonnoir. AD, IS et PéH ont rédigé le manuscrit. Tous les auteurs ont approuvé le projet final. PéH et EST également contribué à cet article.

Financement

Cette étude a été soutenue par une Subvention du Programme Opérationnel de Développement Économique et d’Innovation (GINOP 2.3.2-15-2016-00048 à PéH), une Bourse de Développement Institutionnel pour l’Amélioration de la Spécialisation Intelligente (EFOP-3.6.1-16-2016-00022 de l’Office National de la Recherche, du Développement et de l’Innovation, et de l’ÚNKP-17-3- I. Nouveau Programme National d’Excellence, Ministère des Capacités Humaines (PTE/46539/2017 à KM).

Déclaration sur les conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de relations commerciales ou financières pouvant être interprétées comme un conflit d’intérêts potentiel.

Matériel supplémentaire

Abréviations

CV, cardiovasculaire; IG, gastro-intestinal; MASSE, événement cardiaque indésirable majeur; IM, infarctus du myocarde; IPP, inhibiteur de la pompe à protons; ECR, essai contrôlé randomisé; RR, rapport de risque / risque relatif

Abraham, N.s., Hlatky, M. A., Antman, E. M., Bhatt, D. L., Bjorkman, D. J. , Clark, C. B., et coll. (2010). Document de consensus d’experts ACCF / ACG / AHA 2010 sur l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons et de thiénopyridines: une mise à jour ciblée du document de consensus d’experts ACCF / ACG / AHA 2008 sur la réduction des risques gastro-intestinaux de la thérapie antiplaquettaire et de l’utilisation d’AINS: rapport du groupe de travail de la Fondation de l’American College of Cardiology sur les Documents de Consensus d’experts. Tirage 122, 2619-2633. doi: 10.1161/ CIR.0b013e318202f701

Résumé publié / Texte intégral croisé / Google Scholar

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Résumé PubMed | Texte intégral CrossRef /Google Scholar

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CrossRef Texte intégral /Google Scholar

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