Frontiers in Physiology

Introduction

kirjallisuudessa on ristiriitaisia havaintoja klopidogreelin ja protonipumpun estäjien (PPI) samanaikaisesta käytöstä. Antitromboottisten lääkkeiden yhdistelmää käytetään akuutin koronaarioireyhtymän (eli aspiriinin ja tienopyridiinien) hoitoon ja muiden kardiovaskulaaristen tapahtumien (CV) sekundaariseen ehkäisyyn (Yusuf et al., 2001). On hyvin dokumentoitua, että kaksinkertaista antitromboottista hoitoa seuraa mahdollisia haittavaikutuksia, kuten suurentunut maha-suolikanavan verenvuotoriski, joka lisää sekä kuolleisuutta että iskeemisiä komplikaatioita (Nikolsky ym., 2009; Disney ym., 2011). GI-verenvuotoriskin vähentämiseksi potilailla, joilla on riskitekijöitä, PPI: tä suosittelevat voimakkaasti American College of Cardiology, American College of Gastroenterology ja American Heart Association (Bhatt et al., 2008; Abraham et al., 2010; Disney ym., 2011). In vitro-löydökset viittasivat siihen, että PPI vähentää klopidogreelin verihiutaleiden toimintaa estävää vaikutusta (Gilard ym., 2008), jota seurasi useita kliinisiä tutkimuksia, joiden tulokset olivat ristiriitaisia (Pezalla et al., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink ym., 2009; O ’ Donoghue et al., 2009; Rassen et al., 2009; Bhatt et al., 2010; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Hudzik ym., 2010; Kreutz et al., 2010; Ray ym., 2010; van Boxel ym., 2010; Zairis et al., 2010; Burkard et al., 2012; Mo et al., 2015; Sherwood ym., 2015). CV-tulosten suurempi riski havaittiin useissa tutkimuksissa, systemaattisissa katsauksissa ja meta-analyyseissä potilailla, jotka saivat PPI-hoitoa klopidogreelilla. Yleensä aina, kun havaintotutkimukset otettiin mukaan, kuvailtiin positiivista yhteyttä. Toisaalta, aina kun propensity-matched ryhmiä verrattiin ero ryhmien katosi (Rassen et al., 2009; Kwok ja Loke, 2010; Valkhoff et al., 2011; Chen et al., 2012; Mo et al., 2015). Siksi on selvää, että tarkka tutkimus on ratkaisevan tärkeää, jotta voidaan ymmärtää klopidogreelin ja PPI: n samanaikaisen käytön mahdollinen sydän-ja VERISUONITAUTIRISKI.

aineistot ja menetelmät

Kirjallisuushaku

tutkimuksista tehtiin systemaattinen katsaus systemaattisen tarkastelun ja Meta-analyysin (PRISMA) lausuntojen (Moher et al., 2015). Kliinisen kysymyksemme kehittämisen jälkeen ja käännettyämme sen tarkoin määritellyksi systemaattiseksi arviointikysymykseksi, joka perustuu PICO-formaattiin (potilaat, interventiot, vertailulääkkeet ja tulokset), lääketieteellisistä tietokannoista, mukaan lukien PubMed (MEDLINE), Embase ja Cochrane Central Register of Controlled Trials, tehtiin manuaalinen haku ihmisen havaintoihin käyttäen seuraavaa PICO-muotoa: P: klopidogreelihoitoa saavat potilaat; I: PPI-hoitoa saavat potilaat; C: potilaat, joilla ei ole PPI-hoitoa; O: sydän-ja verisuonitautien riski. Kaksi riippumatonta tutkijaa (AD ja ERB) seuloi erikseen tukikelpoisten tutkimusten nimet ja tiivistelmät, jotka julkaistiin alusta alkaen 30 päivään joulukuuta 2016. Tämän prosessin vuokaavio on esitetty kuvassa 1. Haettuamme international prospective register for systematic reviews (PROSPERO)-tietokannasta käynnissä olevia tai valmistuneita meta-analyysejä PPI: n tutkituista vaikutuksista rekisteröimme nykyisen meta-analyysimme PROSPEROSTA kohtaan No. CRD42017054316.

kuva 1

kuva 1. Vuokaavio opintojen valintaan ja osallistamiseen. CV, sydän-ja verisuonitaudit; MACE, merkittävä sydäntapahtuma; sydäninfarkti, sydäninfarkti; PPI, protonipumpun estäjä; x, täydellisiä artikkeleita ei ollut saatavilla mistään sopivasta lähteestä.

tutkimuksen valinta

osallistumiskriteerit: (1) satunnaistetut tai havainnoivat tutkimukset (kohortti-ja tapauskontrollitutkimukset), jotka on tehty joko retro – tai prospektiivisesti; (2) vain aikuispotilaat (yli 18-vuotiaat); (3) klopidogreelihoitoa saavat potilaat; (4) tulisi verrata PPI: n käyttäjiä (omepratsoli, pantopratsoli, esomepratsoli, lansopratsoli ja / tai rabepratsolia, kaikki annokset) ja muut kuin PPI: tä käyttävät; (5) osallistuimme vain tutkimuksiin, joissa ilmoitettiin tarkka potilasmäärä ensisijaisissa ryhmissä (potilaiden kokonaismäärä, potilaat, jotka saivat klopidogreelia ja PPI: tä, tulosluku); (6) ihmisillä tehdyt tutkimukset; (7) tutkimusten tulisi näyttää tietoja joko yhdestä tai useammasta seuraavista tuloksista: (1) merkittävä sydäntapahtuma (Mace): yhdistetty sydän-ja muu kuin sydänkuolema, ei-fataali sydäninfarkti, kohdesuonen vajaatoiminta; (2) sydäninfarkti: sydäninfarkti tai uusi, lopullinen merkittävä koronarografinen vika; (3) sydän-ja VERISUONIKUOLEMA: vain sydän-ja VERISUONIKUOLEMA. Valituiksi tulivat englanniksi julkaistut tutkimukset. Kaksoiskappaleet poistettiin analyysistä manuaalisesti. Erimielisyydet ratkaistiin kolmen tutkijan (PeH, JB ja ÁV) muodostaman pienen komitean kuulemisella.

tietojen uutto

numeeriset ja tekstatut tiedot poimittiin tukikelpoisista artikkeleista seuraavasti: tekijä, Julkaisuvuosi, tutkimustyyppi, tutkimuksen päätetapahtumat, tutkimuksen potilaiden lukumäärä, PPI-ja non-PPI-hoitoryhmissä sekä klopidogreelia saaneiden potilaiden lukumäärä. Keräsimme myös PPI: n määritetyn yleisnimen ja potilasnumeron, jos se on ilmoitettu. Tutkimusominaisuuksien osalta keräsimme numeerisia ja tekstattuja tietoja: Maa / Alue, keskimääräinen seuranta, miespotilaiden lukumäärä, keski-ikä ja keskimääräinen painoindeksi, muut lääkkeet (angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjä, angiotensiinireseptorin salpaaja, statiini), sydän – ja aivoverenkiertohäiriöt (sydäninfarkti, perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide, aivohalvaus) ja sydän-ja aivoverenkierron riskitekijät (hypertensio, diabetes mellitus, dyslipidemia, tupakointi) ei–PPI-ja PPI-ryhmissä (täydentävät taulukot 1a-D).

Biasriski

Newcastlen–Ottawan laadun arviointiasteikko (Wells et al., 2013) on muokattu tutkimussuunnitteluumme, ja sitä käytettiin havainnoivien tutkimusten ja satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten (rcts) post-hoc-analyysien laadun arviointiin (lisätietoja on lisämateriaalissa, täydentävässä Kuvassa 7B). Käytimme Cochrane riski bias työkalu (Higgins et al., 2011) RCTs: n laadunarvioinnin osalta (täydentävä Kuva 7A).

tilastollinen analyysi

laskimme sydän-ja VERISUONITAUTITAPAHTUMIEN (MACE, MI ja sydän-ja VERISUONITAUTIKUOLEMAT) riskisuhteen / suhteellisen riskin (RR) ja 95 prosentin luottamusvälin (Ci). Toissijaisina analyyseinä laskimme yhteenlasketut riskisuhteet ja 95%: n luottamusväli oikaistuille tapahtumille kaikkien kolmen päätuloksen osalta (täydentävät luvut 4-6). Tutkimuksen välinen heterogeenisuus testattiin I2-tilastolla, jossa I2 on osuus tutkimuksen välisestä vaihtelusta johtuvasta kokonaisvaihtelusta. I2 heterogeenisuus tulkittiin Cochrane Handbook for Systematic Reviews and Interventions-käsikirjan mukaan suositus: 0-40%: ei välttämättä ole tärkeää; 30-60%: saattaa edustaa Kohtalaista heterogeenisyyttä; 50-90%: saattaa edustaa huomattavaa heterogeenisuutta; 75-100%: huomattava heterogeenisuus (Higgins and Green, 2011). Näiden kahden ryhmän (pelkkä klopidogreeli tai klopidogreeli ja PPI) välillä vertailtaessa käytettiin kiinteitä tai satunnaisvaikutuksia kuvaavia malleja, jotka perustuivat heterogeenisuusasteeseen tai metodologisiin tekijöihin, kuten ero tutkimusmallien tai sovellettujen PPI: iden välillä, ei homogeeninen potilasryhmä jne. Arvioimme seurannan ja iän vaikutusta kolmen päävaikutuksen riskiin suorittamalla satunnaisvaikutusten meta-regression keskivirheenä ja 95%: n LUOTTAMUSVÄLINÄ ilmaistuna. P-arvot < 0.05 suhteellisten riskien ja keskivirheiden osalta ja p-arvoja < 0, 10 heterogeenisuuden osalta pidettiin merkittävinä indikaattoreina. Arvioimme julkaisuharhaa silmälläpidettävien suppilokohteiden silmämääräisellä tarkastuksella (kuvat 5A–C). Tilastollisen analyysin teki koulutettu biostatistikko (TL). Kaikki analyysit on tehty Revman-ohjelmiston versiolla 5.3 (Kööpenhamina: the Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014).

tulokset

Tutkimusvalinta

Tutkimusominaisuudet

taulukko 1

Taulukko 1. Tutkimuspiirteet.

mukana oli 156 823 potilasta. Yhteensä 63 756 sai PPI: tä ja klopidogreelihoitoa (18-6 843) ja 99 910 (20-17 949) pelkkää klopidogreelia saaneessa ryhmässä. Myelodysplastisen oireyhtymän riski määritettiin 127 695 potilaan tiedoista, sydäninfarktiriski arvioitiin 82 330 potilaan tiedoista ja sydän-ja VERISUONITAUTIKUOLEMAN riski 53 905 potilaan tiedoista. Tutkimuksissa käytetyt PPI: t olivat esomepratsoli, omepratsoli, pantopratsoli, rabepratsoli ja lansopratsoli, mutta tässä meta-analyysissä alaryhmäanalyysinä teimme vain johtopäätöksiä omepratsolia, Esomepratsolia ja pantopratsolia koskevista tuloksista, koska eri PPI: tä koskevia tietoja eroteltiin vain vähän.

merkittävä sydäntapahtuma

kuva 2

kuva 2. Forrest-käyrät, jotka edustavat arvioitua suurten sydänhaittatapahtumien kokonaisriskiä (A) ja käytettäessä spesifisiä protonipumpun estäjiä (B) CI, luottamusväli; PPI, protonipumpun estäjä; RCT, satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset.

kardiovaskulaarinen kuolema

kuva 3

kuva 3. Forrest-juoni, joka edustaa arvioitua sydän-ja verisuonitautikuoleman riskiä. CI, luottamusväli; PPI, protonipumpun estäjä; RCT, satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset.

sydäninfarkti

kuva 4

kuva 4. Forrest-käyrät, jotka edustavat arvioitua sydäninfarktin riskiä (A) ja käytettäessä omepratsolia protonipumpun estäjänä (B) CI, luottamusväli; PPI, protonipumpun estäjä; RCT, satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset.

Vinouman riski tutkimuksissa

Julkaisuharha

Suppilokohteet rakennettiin kutakin tulosta varten ja ne osoittivat symmetriaa silmämääräisessä tarkastuksessa, mikä viittaa siihen, että julkaisuharha ei ollut suuri eikä todennäköisesti muuttanut päätelmiä (kuvat 5A–C).

kuva 5

kuva 5. Suppiloanalyysit merkittävien sydäntapahtumien (A), sydän-ja verisuonitautikuolemien (B) ja sydäninfarktien (C) tutkimuksiin.

Keskustelu

mahdollinen yhteisvaikutus klopidogreelin ja PPI: n välillä tuli esiin vuonna 2006 tehdyn havainnointitutkimuksen jälkeen, jossa todettiin klopidogreelin aktiivisuuden trombosyytteihin heikentyneen PPI-hoitoa saavilla potilailla (Gilard ym., 2006). Myöhemmin tätä mahdollista yhteisvaikutusta testattiin satunnaistetussa kontrolloidussa OCLA-tutkimuksessa (Omepratsoliklopidogreeli asetyylisalisyylihappo), jossa omepratsoli vähensi merkitsevästi klopidogreelin vaikutusta trombosyyttien aktivaatioon in vitro (Gilard ym., 2008).

klopidogreeli, tienopyridiinijohdannainen, estää verihiutaleiden aggregaatiota estämällä irreversiibelisti ADP / P2Y12-reseptoria verihiutaleiden pinnalla, ja aihiolääkkeenä se vaatii kaksivaiheisen oksidatiivisen biotransformaation intrahepaattisesti pääasiassa sytokromi P450-isoentsyymien välittämänä. Sytokromi P450-isoentsyymit CYP1A2, CYP2B6 ja CYP2C19 muodostavat ensin 2-okso-klopidogreelin, joka sitten hapettuu CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4: n vaikutuksesta klopidogreelin aktiiviseksi metaboliitiksi CYP2C19: n ollessa tärkein isoentsyymi. Tämän jälkeen aktiivinen metaboliitti sitoutuu peruuttamattomasti verihiutaleiden adenosiinidifosfaattireseptoriin P2Y12 (Hulot et al., 2006; Disney ym., 2011; Tantry ym., 2011), mikä estää verihiutaleiden aggregaatiota. Tämä liittyy vasodilataattorilla stimuloidun fosfoproteiinin defosforylaatioon. Vasodilataattorilla stimuloitu fosfoproteiinifosforylaatio antaa indeksin, jolla arvioidaan verihiutaleiden reaktiivisuutta klopidogreeliin (Ward and Kearns, 2013). Tulokset klopidogreeliresistenssin taustalla olevista mekanismeista ovat ristiriitaisia; nämä mekanismit voivat liittyä klopidogreelin metabolian heterogeenisuuteen. CYP2C19: n aktiivisuus voi vaikuttaa merkittävästi klopidogreelin muuttumiseen sen aktiiviseksi metaboliitiksi (Hulot ym., 2006).

kaikki PPI: t metaboloituvat suurelta osin inaktiivisiksi metaboliiteiksi pääasiassa maksassa CYP2C19: n ja CYP3A4: n välityksellä. Rabepratsoli käyttää näitä entsyymejä vähiten muuntuen useimmiten tioeetterianalogiksi ei-entsymaattisesti. Viiden yksittäisen PPI: n (omepratsoli, esomepratsoli, pantopratsoli, lansopratsoli, rabepratsoli) tehoa ja spesifisyyttä siltä osin kuin ne estävät neljän ihmisen CYP-entsyymin (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4) toimintaa, Li et al (Li et al., 2004). Lansopratsoli oli tehokkain CYP2C19-entsyymin estäjä in vitro ja sitä seurasi omepratsoli ja esomepratsoli. Pantopratsolin potentiaali CYP2C19: lle oli pienin, mutta se oli ainakin kaksi kertaa voimakkaampi estäjä kuin muut PPI: t CYP2C9: ää ja CYP3A4: ää kohtaan. Rabepratsolin metaboliittina rabepratsolin tioeetteri oli voimakas ja kilpaileva CYP2C9 -, CYP2C19-ja CYP2D6-entsyymin estäjä. On esitetty, että rabepratsolilla on merkitsevästi vähemmän lääkeaineiden yhteisvaikutuksia kuin muilla PPI: llä, ja pääsyyksi on väitetty sen ei-entsyymin katalysoimaa hajoamista, mutta Li et al-hoidon tulokset viittaavat siihen, että omepratsolilla ja rabepratsolilla on samanlainen affiniteetti CYP3A4: ään (Li et al., 2004; Ogawa ja Echizen, 2010). Mahdollinen yhteisvaikutusmekanismi on se, että sama sytokromi P450-entsyymi (CYP2C19) metaboloi sekä klopidogreelia että PPI: tä vaihtelevassa määrin. PPI: t voivat kilpailevasti estää klopidogreelin metabolian sen aktiiviseksi metaboliitiksi, mikä johtaa aktiivisen yhdisteen pitoisuuksien pienenemiseen verenkierrossa (Disney ym., 2011).

tiedot klopidogreelin ja PPI-proteaasinestäjien yhteisvaikutuksista ovat edelleen epäselviä lukuisista in vitro-ja In vivo-tutkimuksista huolimatta. In vitro-tutkimukset ovat osoittaneet, että klopidogreelin teho heikkenee klopidogreelin ja PPI: n samanaikaisen käytön yhteydessä (Gilard ym., 2008), ja siksi CV-tapahtumien riski on koholla. Ilmiön taustalla voi olla useita mahdollisia aiheuttavia tekijöitä. Yksi niistä on klopidogreelin ja PPI: n yhdistetty bio-transformaatioreitti tai näiden entsyymien geneettisen polymorfisuuden mahdolliset erot (Hulot et al., 2006). On olemassa useita tutkimuksia, enimmäkseen havainnoivia, joiden löydökset ovat yhdenmukaisia näiden in vitro-tulosten kanssa ja jotka osoittavat kohonneen sydän-ja verisuonitautien haittavaikutusten riskin potilailla, jotka saavat klopidogreeli-ja PROTEAASINESTÄJÄHOITOA (Pezalla et al., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink ym., 2009; Kreutz et al., 2010). On kuitenkin huomattava, että profylaktisia PPI-lääkkeitä määrätään todennäköisemmin potilaille, joilla on suurempi riski CV-tapahtumiin (Disney ym., 2011).

eri kliinisten tutkimusten välillä on huomattavaa erimielisyyttä, sillä niissä ei ole havaittu kohonnutta sydän-ja VERISUONITAUTITULOSTEN riskiä (O ’ Donoghue ym., 2009; Rassen ym., 2009; Bhatt et al., 2010; Ray ym., 2010; Zairis et al., 2010). Lisäksi muutamissa tutkimuksissa ei havaittu eroa PPI-lääkkeiden mahdollisessa epäedullisessa vaikutuksessa, joka aiheuttaa CYP2C19: n pitkäaikaisen eston (O ’ Donoghue et al., 2009; Zairis et al., 2010). Useissa tapauksissa kirjoittajat käyttivät monimuuttujaisia muutoksia kovariaatteihin standardoimaan, koska mahdollisten tekijöiden vaikutus (kuten ikä, samanaikaiset sairaudet ja samanaikainen lääkitys) voisi muuttaa tuloksia (Rassen et al., 2009; Valkhoff et al., 2011). Hyvin suunnitellussa tapauskontrollitutkimuksessa verrattiin PPI: n ja klopidogreeliryhmän nykyistä tulosta tuloksiin potilailla, jotka saivat klopidogreelia ja aikaisempaa PPI-hoitoa. PPI-hoidon ja sydäninfarktin uusiutumisen välinen yhteys on kadonnut, mikä viittaa siihen, että toistuvan sydäninfarktin ilmaantuminen on seurausta jäännössekvenssistä (Valkhoff et al., 2011).

perustuu ACCF/ACG / AHA 2010 Expert Consensus-asiakirjaan (Abraham et al., 2010) ruoansulatuskanavan verenvuotoriskin vähentämiseksi suositellaan PPI: tä potilaille, joilla on aiemmin ollut ylemmän ruoansulatuskanavan verenvuotoa tai useita riskitekijöitä (esim. korkea ikä, varfariinin, steroidien tai ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden samanaikainen käyttö tai H. pylori-infektio) maha-suolikanavan verenvuotoon, joka vaatii antitromboottista hoitoa. Sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla, joilla on akuutti koronaarioireyhtymä ja aiempi ylemmän ruoansulatuskanavan verenvuoto, on huomattava sydän-ja verisuonitautien riski, joten kaksois-antitrombootiohoito samanaikaisesti PROTEAASINESTÄJÄN kanssa voi tarjota optimaalisen riskin ja hyödyn tasapainon. Samanaikaisten proteaasinestäjien aikaansaama riskin pieneneminen saattaa olla suurempi kuin mahdollinen trombosytopeniaa estävän hoidon tehon väheneminen lääkeaineiden yhteisvaikutuksen vuoksi. Happoa vähentävien lääkkeiden rutiininomaista käyttöä ei suositella potilaille, joilla on pienempi riski ylemmän ruoansulatuskanavan verenvuotoon, ja joilla on paljon vähemmän mahdollisuuksia hyötyä profylaktisesta hoidosta. PPI: n ja tienopyridiinien samanaikaista käyttöä koskevien kliinisten päätösten on perustuttava siihen, onko mahdollinen hyöty suurempi kuin mahdollinen haitta, kun otetaan huomioon sekä CV: n että GI: n komplikaatiot. Lisäksi Euroopan Kardiologiyhdistyksen vuoden 2017 ohjeen (Ibanez et al., 2018) akuutin sydäninfarktin hoitoon potilailla, joilla on ST-segmentin nousu, suositellaan PPI: tä yhdistettynä kaksoissalpaajahoitoon (I/B-suositus) potilaille, joilla on suuri maha-suolikanavan verenvuotoriski. Perustuu tuoreeseen European Society of Cardiology/European Association for Cardio-Thoracic Surgery guidelines (Neumann et al., 2018) sydänlihaksen revaskularisaatiossa on tehtävä kaikki mahdollinen, kuten PPI: n rutiinikäyttö verenvuodon välttämiseksi potilailla suun kautta annettavaa antikoagulanttihoitoa vaativan perkutaanisen sepelvaltimotoimenpiteen ja kaksoissalpaajahoidon jälkeen. Näitä väitteitä tukevat useat tutkimukset, jotka osoittivat, että samanaikainen PPI-hoito voi pienentää KLOPIGODREELIHOITOA saavilla potilailla maha-suolikanavan yläosan verenvuotoriskiä. Ruoansulatuskanavan verenvuotoa esiintyi 0, 2–1, 2% (Bhatt et al., 2010), 0-2% (Chitose et al., 2012), 0,4-1,8% (Mo et al., 2015) PPI: n ja ei-PPI: n ryhmissä vastaavasti.

tässä meta-analyysissä tavoitteemme oli keskittyä tähän ristiriitaan ja löytää mahdollinen ratkaisu. Yhdistetyt tiedot kaikista mukana olleista tutkimuksista osoittivat, että mykofenolihapon ja sydäninfarktin esiintyminen on merkitsevästi suurempaa PPI: n ja klopidogreelin yhdistelmäpotilailla, mikä on yhdenmukainen aiempien havaintotutkimusten tulosten kanssa (Ho et al., 2009; Juurlink ym., 2009; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Hudzik ym., 2010; van Boxel ym., 2010). Kuitenkin vähentämällä heterogeenisuuden astetta luomalla alaryhmiä, jotka perustuvat tutkimuksen suunnitteluun, havaitsimme myös, että tämä aiemmin koettu riskin nousu ja heterogeenisuus katoavat kuin muissa tutkimuksissa (Kwok and Loke, 2010). Tämä tulos on samanlainen kuin aiemmissa meta-analyyseissä, joissa havaittiin korkeampi CV-riski havainnoivissa tutkimuksissa ilman eroa klopidogreeli + PPI-ryhmän ja ei PPI-ryhmän välillä RCTs:ssä (Chen et al., 2012). Aiemmissa meta-analyyseissä Mo et al. (2015)ja Chen et al. (2013) ainoastaan RCTs: stä kerätyt tiedot eivät osoittaneet korrelaatiota klopidogreelin ja PPI: n samanaikaisen hoidon ja kohonneen sydän-ja verisuonitautien riskin välillä. Meta-analyysissamme mukana olleiden tutkimusten tulosten, heterogeenisuuden ja vinouden riskin tarkastelu osoittaa havainnoivien tutkimusten heikon laadun, jonka tulokset ovat päinvastaiset kuin RCT-tutkimusten tulokset.kaikki osoittavat, että RCT-tutkimusten tulokset eivät osoita PPI: stä johtuvien CV-riskien lisääntymistä.

vaikka meta-analyysimme on osoittanut, että CV-riskin nousun ja PPI: n käytön välillä ei ole yhteyttä, analyysissämme saattaa olla rajoituksia. Yksi on se, että mukana olleissa 22 tutkimuksessa väestöllä oli aiemmin ollut sydän-ja verisuonitauteja, sille oli jo tehty perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide tai se oli saanut kaksinkertaista verihiutaleiden toimintaa estävää hoitoa, mikä tarkoittaa, että tutkittavalla väestöllä on saattanut olla vakavia sairauksia. Tässä meta-analyysissä emme analysoineet näiden tai muiden samanaikaisten sairauksien vaikutusta emmekä arvioineet niiden olosuhteita, mutta on mahdollista, että PPI: n haitallinen vaikutus voi olla erilainen potilailla, jotka tarvitsevat primaarista tai sekundaarista CV: n ehkäisyä. Vaikka teimme toissijaisia analyysejä mukautetuista tapahtumista, näiden analyysien johtopäätökset ovat rajallisia, koska näitä arvoja ei ollut riittävästi saatavilla kaikissa tutkimuksissa, jotka olivat kaikki havainnollisia, ja sovelletut kovariaatit olivat erilaisia. Julkaistut ja tietokannoissa saatavilla olevat tutkimukset antoivat huonoja kuvauksia muista riskitekijöistä (kuten samanaikaisista sairauksista, samanaikaisista lääkityksistä, tupakoinnista, lihavuudesta jne.), estäen meitä esittämästä yhteenvetoa tai päätelmää tältä osin. Toinen rajoitus tutkimuksessamme on huomattava heterogeenisuus tutkimusten joukossa, joka voi johtua useista tekijöistä, kuten eroista tutkimuksen suunnittelussa. Havaintotutkimuksissa tai RCTs: n jälkianalyyseissä ryhmiä ei jaettu satunnaisesti. Se oli yleensä lääkäreiden päätös, joten tämä mitä todennäköisimmin johti tulosten vääristymiseen. Siksi on korostettava myös tutkimuksen vinouman riskiä. Vaikka avoimella suunnittelulla saattaa olla vähemmän näkyvää vaikutusta koviin CV-tuloksiin, sokaisun puutteesta kannattaa mainita myös RCTs: ssä. Lisäksi puutteellinen seuranta ja lääkealtistusten toteamisen harkitsematon objektiivinen arviointi voivat lisätä puolueellisuuden riskiä. Havaintotutkimuksissa on luonnostaan harhaa, RCTs: n alaryhmäanalyysi ja poikkeavia tuloksia tuottavat havainnointitutkimukset tukevat tätä väitettä. Lisäksi on ongelmallista määritellä MACE, joka ei ole standardia kirjallisuudessa, vaikka sitä useimmiten käytetään ilmaisemaan PPI: n ja klopidogreelin CV-riskiä.

tavoitteemme oli tehdä johtopäätökset suuren potilasjoukon tiedoista; otimme siis mukaan niin monta havainnollista tutkimusta kuin sisällyttämisperusteet sallivat rajoituksistaan huolimatta. Potilaat valittiin eri etnisistä ryhmistä, joten he edustavat maailman väestöä. On kulunut muutama vuosi siitä, kun aiheesta julkaistiin edelliset meta-analyysit (viimeisin tutkimus näistä meta-analyyseistä on julkaistu vuonna 2014) (Mo et al., 2015; Sherwood ym., 2015; Serbin et al., 2016), ja koska uusia tutkimuksia on tehty sen jälkeen, meitä kehotettiin tekemään tämä järjestelmällinen haku ja meta-analyysi riskien uudelleenarvioimiseksi.

johtopäätös

meta-analyysimme on osoittanut, että ei ole olemassa lopullisia todisteita merkittävästä yhteydestä sydän-ja verisuonitautien riskin nousun ja PPI: n välillä potilailla, jotka ovat saaneet RCTs: n perusteella Klopidogreelihoitoa. Lopullisia todisteita vaikutuksesta kuolleisuuteen ei siis ole. Tästä näkökulmasta FDA: n aikaisempi ohjeistus käyttää suotuisia tai ei-suotuisia lääkeyhdistelmiä ei näytä olevan nyt merkityksellinen sekä aiempien tutkimusten (esim.COGENT, TRITON-TIMI) että omien analyysiemme perusteella. Bias huomioon ottaen tätä meta-analyysia on kuitenkin tulkittava varoen, ja uusien RCT-analyysien tekeminen olisi hyödyllistä. Koska PPI: n aiheuttama riskin pieneneminen on selvästi suurempi kuin mahdollinen HAITTAVAIKUTUSARVOLASKENNAN riski potilailla, joilla on suuri maha-suolikanavan verenvuotoriski, klopidogreelin ja PPI: n samanaikaista käyttöä tulee suositella.

Tekijäosuudet

kaikki kirjoittajat osallistuivat tutkimuksen suunnitteluun ja muokkasivat, lukivat ja hyväksyivät lopullisen käsikirjoituksen. AD ja EB suorittivat tutkimuksen aikana kirjallisuushaun ja poimivat aineistoa mukana olleista tutkimuksista. KM, AM, ZS ja DP tarkistivat tutkimuksista uudelleen osallisuus-ja poissulkukriteerit. PeH, JB ja ÁV muodostivat komitean päättämään kiistakysymyksistä. AD, LC, HA ja ZG arvioivat puolueellisuuden riskejä kyseisissä tutkimuksissa. AD ja PéH laativat riskiluvut. TL teki tilastollisen analyysin ja loi metsä-ja suppilopalstat. AD, IS, Ja PéH laati käsikirjoituksen. Kaikki kirjoittajat hyväksyivät lopullisen luonnoksen. PéH ja on mukana myös tämän artikkelin.

Rahoitus

tätä tutkimusta tuettiin taloudellisen kehityksen ja innovoinnin toimenpideohjelman avustuksella (GINOP 2.3.2-15-2016-00048 PéH), Institutional Developments for Enhancing Intelligent Specialization Grant (EFOP-3.6.1-16-2016-00022 kansallisen tutkimus -, kehitys-ja Innovaatiotoimiston ja ÚNKP: n péh: lle) -17-3-I. Uusi Kansallinen Huippuosaamisohjelma, inhimillisten valmiuksien ministeriö (PTE/46539/2017 to KM).

Eturistiriitalausunto

kirjoittajat toteavat, että tutkimus tehtiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, joita voitaisiin pitää mahdollisena eturistiriitana.

Supplementary Material

lyhenteet

CV, cardiovascular; GI, gastrointestinaalinen; MACE, major adverse Heart event; MI, sydäninfarkti; PPI, protonipumpun estäjä; RCT, randomized controlled trial; RR, risk ratio/relative risk

Abraham, N. S., Hlatky, M. A., Antman, E. M., Bhatt, D. L., Bjorkman, D. J. Clark, C. B. ym. (2010). ACCF / ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concerning use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG / AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antitriplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents. Levikki 122, 2619-2633. doi: 10.1161 / CIR.0b013e318202f701

PubMed Abstract | CrossRef Full Text/Google Scholar

Evanchan, J., Donnally, M. R., Binkley, P., and Mazzaferri, E. (2010). Akuutin sydäninfarktin uusiutuminen potilailla, jotka ovat saaneet klopidogreelia ja protonipumpun estäjää akuutin sydäninfarktin stentin sijoituksen jälkeen. Clin. Cardiol. 33, 168–171. doi: 10.1002 / clc.20721

PubMed Abstract | CrossRef Full Text/Google Scholar

Rassen, J. A., Choudhry, N. K., Avorn, J., and Schneeweiss, S. (2009). Kardiovaskulaariset tulokset ja kuolleisuus potilailla, jotka käyttivät klopidogreelia protonipumpun estäjien kanssa perkutaanisen sepelvaltimotoimenpiteen tai akuutin koronaarioireyhtymän jälkeen. Levikki 120, 2322-2329. doi: 10.1161 / circulationaha.109.873497

CrossRef Full Text / Google Scholar

Jätä kommentti