Frontiers in Physiology

Einleitung

Die Literatur enthält widersprüchliche Ergebnisse zur gleichzeitigen Anwendung von Clopidogrel und Protonenpumpenhemmern (PPIs). Eine Kombination von Thrombozytenaggregationshemmern wird zur Behandlung des akuten Koronarsyndroms (d. H. Aspirin und Thienopyridine) und zur Sekundärprävention weiterer kardiovaskulärer Ereignisse (CV) eingesetzt (Yusuf et al., 2001). Es ist gut dokumentiert, dass auf eine duale Thrombozytenaggregationshemmung mögliche Nebenwirkungen wie ein höheres Risiko für gastrointestinale (GI) Blutungen folgen, die sowohl die Mortalität als auch die ischämischen Komplikationen erhöhen (Nikolsky et al., 2009; Disney et al., 2011). Um das Risiko von GI-Blutungen bei Patienten mit Risikofaktoren zu verringern, werden PPIs vom American College of Cardiology, dem American College of Gastroenterology und der American Heart Association (Bhatt et al., 2008; Abraham et al., 2010; Disney et al., 2011). In-vitro-Befunde deuten darauf hin, dass PPI die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel reduzieren (Gilard et al., 2008), gefolgt von mehreren klinischen Studien mit widersprüchlichen Ergebnissen (Pezalla et al., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; O’Donoghue et al., 2009; Rassen et al., 2009; Bhatt et al., 2010; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Hudzik et al., 2010; Kreutz et al., 2010; Ray et al., 2010; van Boxel et al., 2010; Zairis et al., 2010; Burkard et al., 2012; Mo et al., 2015; Sherwood et al., 2015). In mehreren Studien, systematischen Reviews und Metaanalysen bei Patienten mit Clopidogrel unter PPI-Therapie wurde ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Ergebnisse festgestellt. Im Allgemeinen wurde, wann immer Beobachtungsstudien eingeschlossen wurden, eine positive Assoziation beschrieben. Auf der anderen Seite verschwand der Unterschied zwischen den Gruppen, wenn Propensity-Matched-Gruppen verglichen wurden (Rassen et al., 2009; Kwok und Loke, 2010; Valkhoff et al., 2011; Chen et al., 2012; Mo et al., 2015). Daher ist es klar, dass eine genaue Untersuchung entscheidend ist, um das potenzielle kardiovaskuläre Risiko einer gleichzeitigen Anwendung von Clopidogrel und PPI zu verstehen.

Materialien und Methoden

Literaturrecherche

Eine systematische Überprüfung der Studien wurde in Übereinstimmung mit den bevorzugten Berichtspunkten für systematische Überprüfungen und Metaanalysen (PRISMA) durchgeführt (Moher et al., 2015). Nach der Entwicklung unserer klinischen Frage und der Übersetzung in eine klar definierte systematische Überprüfungsfrage basierend auf dem PICO-Format (Patienten, Interventionen, Komparatoren und Ergebnisse) wurde eine manuelle Suche in medizinischen Datenbanken, einschließlich PubMed (MEDLINE), Embase und dem Cochrane Central Register of Controlled Trials, durchgeführt für menschliche Beobachtungen unter Verwendung des folgenden PICO-Formats: P: Patienten unter Clopidogrel; I: mit PPI behandelte Patienten; C: Patienten ohne PPI-Behandlung; O: kardiovaskuläres Risiko. Zwei unabhängige Prüfer (AD und ERB) überprüften die Titel und Abstracts für geeignete Studien, die vom Beginn bis zum 30. Dezember 2016 veröffentlicht wurden. Das Flussdiagramm für diesen Prozess ist in Abbildung 1 dargestellt. Nachdem wir im International prospective Register for systematic Reviews (PROSPERO) nach laufenden oder abgeschlossenen Metaanalysen zu den untersuchten Wirkungen von PPIs gesucht haben, haben wir unsere vorliegende Metaanalyse zu PROSPERO unter Nr. Artikelnummer: CRD42017054316.

ABBILDUNG 1

Abbildung 1. Flussdiagramm für die Studienauswahl und -aufnahme. CV, kardiovaskulär; KEULE, schwerwiegendes unerwünschtes kardiales Ereignis; MI, Myokardinfarkt; PPI, Protonenpumpenhemmer; x, Vollständige Artikel waren aus geeigneten Quellen nicht verfügbar.

Studienauswahl

Einschlusskriterien: (1) randomisierte oder Beobachtungsstudien (Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien), die entweder retrospektiv oder prospektiv durchgeführt wurden; (2) nur erwachsene Patienten (über 18 Jahre); (3) Patienten, die eine Clopidogrel-Behandlung erhalten; (4) sollten PPI-Nehmer (Omeprazol, Pantoprazol, Esomeprazol, Lansoprazol und / oder Rabeprazol; alle Dosen) und Nicht-PPI-Nehmer; (5) wir beteiligten uns nur an Studien, in denen die genaue Patientenzahl in den bevorzugten Gruppen angegeben war (Gesamtzahl der Patienten, Patienten, die Clopidogrel und PPI erhielten, Ergebniszahl); (6) Studien am Menschen; (7) Studien sollten Daten für eines oder mehrere der folgenden Ergebnisse enthalten: (1) Major Adverse Cardiac Event (MACE): zusammengesetzter kardialer und nicht kardialer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Zielgefäßversagen; (2) Myokardinfarkt (MI): Myokardinfarkt oder neuer, definitiver schwerer koronarographischer Defekt; (3) CV-Tod: nur CV-Tod. In englischer Sprache veröffentlichte Studien wurden ausgewählt. Duplikate wurden manuell aus der Analyse entfernt. Meinungsverschiedenheiten wurden durch Konsultation eines kleinen Komitees von drei Forschern (PeH, JB und ÁV) beigelegt.

Datenextraktion

Numerische und textuelle Daten wurden wie folgt aus den in Frage kommenden Artikeln extrahiert: Autor, Veröffentlichungsjahr, Studientyp, Studienendpunkte, Anzahl der Patienten in der Studie, in PPI- und in Nicht-PPI-Behandlungsgruppen und Anzahl der Patienten, die Clopidogrel erhielten. Wir haben auch den angegebenen generischen Namen des PPI und die Patientennummer gesammelt, falls angegeben. Land / Region, mittlere Nachbeobachtung, Anzahl der männlichen Patienten, Durchschnittsalter und mittlerer Body-Mass-Index, andere Medikamente (Angiotensin-Converting–Enzym-Inhibitor, Angiotensin-Rezeptor-Blocker, Statin), kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Vorgeschichte (MI, perkutane Koronarintervention, Schlaganfall) und CV-Risikofaktoren (Hypertonie, Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Rauchen) in den Nicht-PPI- und PPI-Gruppen (Ergänzende Tabellen 1A-D).

Risiko einer Verzerrung

Die Newcastle–Ottawa Quality Assessment Scale (Wells et al., 2013) wurde an unser Studiendesign angepasst und diente zur Beurteilung der Qualität von Beobachtungsstudien und Post-hoc-Analysen randomisierter kontrollierter Studien (RCTs) (Für weitere Details siehe Ergänzendes Material, Ergänzende Abbildung 7B). Wir haben das Cochrane Risk of Bias Tool (Higgins et al., 2011) zur Qualitätsbewertung von RCTs (ergänzende Abbildung 7A).

Statistische Analyse

Wir berechneten das Risikoverhältnis / relative Risiko (RR) und das 95% -Konfidenzintervall (CI) für CV-Ereignisse (MACE, MI und CV-Tod). Als Sekundäranalysen berechneten wir die gepoolten Hazard Ratios und das 95% -KI für die bereinigten Ereignisse für alle drei Hauptergebnisse (ergänzende Abbildungen 4-6). Die Heterogenität zwischen den Studien wurde mit der I2-Statistik getestet, wobei I2 der Anteil der Gesamtvariation ist, der auf die Variabilität zwischen den Studien zurückzuführen ist. I2-Heterogenität wurde gemäß dem Cochrane-Handbuch für systematische Übersichten und Interventionen interpretiert Empfehlung: 0-40%: möglicherweise nicht wichtig; 30-60%: kann moderate Heterogenität darstellen; 50-90%: kann erhebliche Heterogenität darstellen; 75-100%: erhebliche Heterogenität (Higgins und Green, 2011). Für den Vergleich zwischen den beiden Gruppen (Clopidogrel allein oder Clopidogrel plus PPI) wurden Modelle mit festen oder zufälligen Effekten verwendet, basierend auf dem Grad der Heterogenität oder basierend auf methodischen Faktoren wie Unterschieden zwischen Studiendesigns oder angewandten PPIs, nicht homogener Patientenpopulation usw. Wir schätzten die Wirkung von Follow-up und Alter auf das Risiko der drei wichtigsten Ergebnisse durch zufällige Effekte Meta-Regression ausgedrückt als Standardfehler und 95% CI. P-Werte von < 0.05 für relative Risiken und Standardfehler und p-Werte von < 0,10 für Heterogenität wurden als Signifikanzindikatoren betrachtet. Wir schätzten die Publikationsverzerrung durch eine visuelle Inspektion von Trichterdiagrammen (Abbildungen 5A–C). Die statistische Auswertung erfolgte durch einen ausgebildeten Biostatistiker (TL). Alle Analysen wurden mit der Review Manager (RevMan) Software, Version 5.3 (Kopenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014) durchgeführt.

Ergebnisse

Studienauswahl

Studienmerkmale

TABELLE 1

Tabelle 1. Merkmale der Studie.

Die Anzahl der betroffenen Patienten betrug 156.823. Insgesamt erhielten 63.756 PPI plus Clopidogrel-Behandlung (im Bereich von 18 bis 6.843) und 99.910 (im Bereich von 20 bis 17.949) waren in der Clopidogrel-allein-Gruppe. Das MACE-Risiko wurde anhand von Daten von 127.695 Patienten bestimmt, das MI-Risiko anhand von Daten von 82.330 Patienten bewertet und das Risiko eines kardiovaskulären Todes anhand von Daten von 53.905 Patienten bewertet. Die in den Studien verwendeten PPIs waren Esomeprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol und Lansoprazol, aber in dieser Metaanalyse als Subgruppenanalyse haben wir aufgrund der geringen Anzahl von Studien, in denen die Daten für verschiedene PPIs getrennt wurden, nur Schlussfolgerungen zu den Ergebnissen für Omeprazol, Esomeprazol und Pantoprazol gezogen.

Schwerwiegendes unerwünschtes kardiales Ereignis

ABBILDUNG 2

Abbildung 2. Forrest-Diagramme, die das geschätzte Risiko für insgesamt schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse darstellen (A) und im Falle der Einnahme spezifischer Protonenpumpenhemmer (B) CI, Konfidenzintervall; PPI, Protonenpumpenhemmer; RCT, randomisierte kontrollierte Studien.

Kardiovaskulärer Tod

ABBILDUNG 3

Abbildung 3. Forrest-Diagramm, das das geschätzte Risiko für kardiovaskulären Tod darstellt. KI, Konfidenzintervall; PPI, Protonenpumpenhemmer; RCT, randomisierte kontrollierte Studien.

Myokardinfarkt

ABBILDUNG 4

Abbildung 4. Forrest-Diagramme, die das geschätzte Risiko eines Myokardinfarkts insgesamt darstellen (A) und im Falle der Anwendung von Omeprazol als Protonenpumpenhemmer (B) CI, Konfidenzintervall; PPI, Protonenpumpenhemmer; RCT, randomisierte kontrollierte Studien.

Risiko einer Verzerrung innerhalb von Studien

Publikationsverzerrung

Für jedes Ergebnis wurden Trichterdiagramme erstellt, die bei der visuellen Inspektion Symmetrie zeigten, was darauf hindeutet, dass die Verzerrung der Veröffentlichung nicht groß war und die Schlussfolgerungen wahrscheinlich nicht ändern würde (Abbildungen 5A–C).

ABBILDUNG 5

Abbildung 5. Trichterdiagramme für Studien in Gruppen mit schwerwiegenden unerwünschten kardialen Ereignissen (A), kardiovaskulärem Tod (B) und Myokardinfarkt (C).

Diskussion

Eine mögliche Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und PPI trat in den Vordergrund, nachdem 2006 eine Beobachtungsstudie durchgeführt worden war, in der festgestellt wurde, dass die Aktivität von Clopidogrel auf Thrombozyten bei Patienten, die eine PPI-Behandlung erhielten, vermindert war (Gilard et al., 2006). Später wurde diese potenzielle Wechselwirkung in der randomisierten kontrollierten OCLA-Studie (Omeprazol CLopidogrel Aspirin) getestet, in der Omeprazol die Wirkung von Clopidogrel auf die In-vitro-Thrombozytenaktivierung signifikant verringerte (Gilard et al., 2008).

Clopidogrel, ein Thienopyridinderivat, hemmt die Thrombozytenaggregation durch irreversible Hemmung des ADP / P2Y12-Rezeptors auf der Oberfläche von Thrombozyten und erfordert als Prodrug eine zweistufige oxidative Biotransformation intrahepatisch, vermittelt hauptsächlich durch Cytochrom P450-Isoenzyme. Zunächst bilden die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP1A2, CYP2B6 und CYP2C19 2-Oxo-Clopidogrel, das dann durch CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 zum aktiven Metaboliten von Clopidogrel oxidiert wird, wobei CYP2C19 das wichtigste Isoenzym ist. Der aktive Metabolit bindet dann irreversibel an den Thrombozytenadenosindiphosphatrezeptor P2Y12 (Hulot et al., 2006; Disney et al., 2011; Tantry et al., 2011), wodurch die Thrombozytenaggregation verhindert wird. Dies ist mit der Dephosphorylierung des Intraplättchen-Vasodilatator-stimulierten Phosphoproteins verbunden. Die Vasodilatator-stimulierte Phosphoprotein-Phosphorylierung liefert einen Index zur Bewertung der Thrombozytenreaktivität gegenüber Clopidogrel (Ward und Kearns, 2013). Die Befunde zu den Mechanismen, die der Clopidogrel-Resistenz zugrunde liegen, sind widersprüchlich; diese Mechanismen können mit der Heterogenität des Clopidogrel-Metabolismus zusammenhängen. Die CYP2C19-Aktivität kann einen tiefgreifenden Einfluss auf die Umwandlung von Clopidogrel in seinen aktiven Metaboliten haben (Hulot et al., 2006).

Alle PPI werden hauptsächlich über CYP2C19 und CYP3A4 in der Leber weitgehend zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Rabeprazol verwendet diese Enzyme am wenigsten, da es meist nicht enzymatisch in sein Thioetheranalogon umgewandelt wird. Die Wirksamkeit und Spezifität von fünf einzelnen PPIs (Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol, Rabeprazol) im Hinblick auf ihre hemmenden Wirkungen auf die Aktivitäten von vier wichtigen menschlichen CYP-Enzymen (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) wurden von Li et al., 2004). Lansoprazol war in vitro der stärkste Inhibitor des CYP2C19-Enzyms, gefolgt von Omeprazol und Esomeprazol. Pantoprazol zeigte das niedrigste Potenzial für CYP2C19, war jedoch mindestens doppelt so wirksam wie andere PPIs für CYP2C9 und CYP3A4. Als Metabolit von Rabeprazol war Rabeprazolthioether ein starker und kompetitiver Inhibitor von CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6. Es wurde vorgeschlagen, dass Rabeprazol signifikant weniger Arzneimittelwechselwirkungen aufweist als andere PPIs, und der Hauptgrund wird als nicht enzymatisch katalysierter Abbau angegeben, aber die Ergebnisse von Li et al legen nahe, dass Omeprazol und Rabeprazol eine ähnliche Affinität zu CYP3A4 aufweisen (Li et al., 2004; Ogawa und Echizen, 2010). Der potenzielle Interaktionsmechanismus liegt in der Tatsache, dass sowohl Clopidogrel als auch PPI in unterschiedlichem Maße durch dasselbe Cytochrom-P450-Enzym (CYP2C19) metabolisiert werden. PPIs haben das Potenzial, den Metabolismus von Clopidogrel zu seinem aktiven Metaboliten kompetitiv zu hemmen, was zu reduzierten zirkulierenden Konzentrationen des Wirkstoffs führt (Disney et al., 2011).

Die Daten zu den Wechselwirkungen zwischen Clopidogrel und PPI bleiben trotz der zahlreichen In-vitro- und In-vivo-Studien zu diesem Thema unklar. Die In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Wirksamkeit von Clopidogrel bei gleichzeitiger Anwendung von Clopidogrel und PPI abnimmt (Gilard et al., 2008), und daher wird das Risiko für CV-Ereignisse erhöht. Mehrere mögliche ursächliche Faktoren können hinter diesem Phänomen liegen. Einer von ihnen ist der verbundene Bio-Transformationsweg von Clopidogrel und PPIs oder die möglichen Unterschiede im genetischen Polymorphismus dieser Enzyme (Hulot et al., 2006). Es gibt mehrere Studien, meist Beobachtungsstudien, deren Ergebnisse mit diesen In-vitro-Ergebnissen übereinstimmen und ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen bei Patienten unter kombinierter Clopidogrel- und PPI-Behandlung zeigen (Pezalla et al., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; Kreutz et al., 2010). Es sollte jedoch beachtet werden, dass prophylaktische PPI eher Patienten mit einem höheren Risiko für CV-Ereignisse verschrieben werden (Disney et al., 2011).

Es gibt erhebliche Meinungsverschiedenheiten zwischen den verschiedenen klinischen Studien, die kein erhöhtes Risiko für CV-Ergebnisse zeigen (O’Donoghue et al., 2009; Rassen et al., 2009; Bhatt et al., 2010; Ray et al., 2010; Zairis et al., 2010). Darüber hinaus fanden einige Studien keinen Unterschied in der möglichen nachteiligen Wirkung von PPI-Medikamenten, die eine verlängerte Hemmung von CYP2C19 verursachen (O’Donoghue et al., 2009; Zairis et al., 2010). In mehreren Fällen verwendeten die Autoren multivariable Anpassungen für Kovariaten, um zu standardisieren, da die Wirkung möglicher Faktoren (wie Alter, Komorbiditäten und Co-Medikation) die Ergebnisse verändern könnte (Rassen et al., 2009; Valkhoff et al., 2011). In einer gut konzipierten Fall-Kontroll-Studie wurde ein aktuelles Ergebnis der PPI plus Clopidogrel-Gruppe mit den Ergebnissen für Patienten unter aktueller Clopidogrel plus früherer PPI-Therapie verglichen. Der Zusammenhang zwischen der PPI-Therapie und dem Wiederauftreten des MI ist verschwunden, was darauf hindeutet, dass das Auftreten eines rezidivierenden MI das Ergebnis einer verbleibenden Verwechslung ist (Valkhoff et al., 2011).

Basierend auf dem ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus Document (Abraham et al., 2010) um das Risiko von GI-Blutungen zu reduzieren, werden PPIs bei Patienten mit Blutungen im oberen GI in der Vorgeschichte oder mit mehreren Risikofaktoren (z., fortgeschrittenes Alter, gleichzeitige Anwendung von Warfarin, Steroiden oder NSAIDs oder H. pylori-Infektion) bei GI-Blutungen, die eine Thrombozytenaggregationshemmertherapie erfordern. Patienten mit akutem Koronarsyndrom und vorheriger Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt haben ein erhebliches kardiovaskuläres Risiko, so dass eine duale Thrombozytenaggregationshemmertherapie bei gleichzeitiger Anwendung eines PPI das optimale Gleichgewicht zwischen Risiko und Nutzen bieten kann. Die durch gleichzeitige PPI erzielte Risikoreduktion könnte eine mögliche Verringerung der CV-Wirksamkeit einer Thrombozytenaggregationshemmerbehandlung aufgrund einer Arzneimittelwechselwirkung überwiegen. Die routinemäßige Anwendung von säurehemmenden Arzneimitteln wird nicht für Patienten mit einem geringeren Risiko für Blutungen im oberen GI empfohlen, die viel weniger Potenzial haben, von einer prophylaktischen Therapie zu profitieren. Klinische Entscheidungen zur gleichzeitigen Anwendung von PPI und Thienopyridinen müssen darauf beruhen, ob das Nutzenpotenzial das Schadenpotenzial überwiegt, wobei sowohl CV- als auch GI-Komplikationen zu berücksichtigen sind. Darüber hinaus wird gemäß der Richtlinie der European Cardiology Society 2017 (Ibanez et al., 2018) zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts bei Patienten mit ST-Segmenterhöhung wird ein PPI in Kombination mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung empfohlen (I / B-Empfehlung) bei Patienten mit hohem Risiko für GI-Blutungen. Basierend auf den jüngsten Richtlinien der European Society of Cardiology /European Association for Cardio-Thoracic Surgery (Neumann et al., 2018) zur myokardialen Revaskularisation Es sollten alle Anstrengungen unternommen werden, z. B. die routinemäßige Anwendung von PPIs, um Blutungen bei Patienten nach perkutaner Koronarintervention zu vermeiden, die eine orale Antikoagulation und eine duale Thrombozytenaggregationshemmertherapie erfordern. Diese Aussagen wurden durch mehrere Studien gestützt, die zeigten, dass das Risiko von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt bei Patienten mit Clopigodrel durch gleichzeitige PPI-Behandlung verringert werden kann. Das Auftreten von GI-Blutungen betrug 0,2-1,2% (Bhatt et al., 2010), 0-2% (Chitose et al., 2012), 0,4-1,8% (Mo et al., 2015) in den PPI-vs. Nicht-PPI-Gruppen.

In dieser Meta-Analyse wollten wir uns auf diese Diskrepanz konzentrieren und eine mögliche Lösung finden. Unsere kombinierten Daten aus allen beteiligten Studien zeigten, dass das Vorhandensein von MACE und MI in der Patientenpopulation PPI plus Clopidogrel signifikant höher ist, ein Befund, der mit den Ergebnissen früherer Beobachtungsstudien übereinstimmt (Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Hudzik et al., 2010; van Boxel et al., 2010). Bei der Verringerung des Heterogenitätsgrades durch die Schaffung von Untergruppen basierend auf dem Studiendesign stellten wir jedoch auch fest, dass diese zuvor erlebte Risikoerhöhung und Heterogenität wie in anderen Studien verschwinden wird (Kwok und Loke, 2010). Dieses Ergebnis ähnelt dem früherer Metaanalysen, bei denen in Beobachtungsstudien ein höheres CV-Risiko ohne Unterschied zwischen der Clopidogrel plus PPI-Gruppe und der No-PPI-Gruppe in RCTs festgestellt wurde (Chen et al., 2012). In früheren Metaanalysen von Mo et al. (2015) und Chen et al. (2013) zeigten Daten, die nur aus RCTs gesammelt wurden, keine Korrelation zwischen gleichzeitiger Clopidogrel- und PPI-Therapie und erhöhtem CV-Risiko. Eine Untersuchung der Ergebnisse, der Heterogenität und des Risikos einer Verzerrung der an unserer Metaanalyse beteiligten Studien weist auf die geringe Qualität von Beobachtungsstudien hin, deren Ergebnisse denen von RCT-Studien entgegengesetzt sind.Obwohl unsere Metaanalyse gezeigt hat, dass es keinen Zusammenhang zwischen der Erhöhung des CV-Risikos und der PPI-Nutzung gibt, könnte unsere Analyse Einschränkungen aufweisen. Eine davon ist, dass die Bevölkerung in den 22 eingeschlossenen Studien zuvor Herz-Kreislauf-Erkrankungen hatte, sich bereits einer perkutanen Koronarintervention unterzogen hatte oder eine duale Thrombozytenaggregationshemmertherapie erhalten hatte, was bedeutet, dass die untersuchte Bevölkerung möglicherweise schwere Bedingungen hatte. In dieser Metaanalyse haben wir weder die Wirkung dieser oder anderer Komorbiditäten analysiert noch deren Bedingungen bewertet, aber es ist möglich, dass die schädliche Wirkung von PPIs bei Patienten, die eine primäre oder sekundäre CV-Prävention benötigen, unterschiedlich sein kann. Obwohl wir Sekundäranalysen zu bereinigten Ereignissen durchgeführt haben, sind die Schlussfolgerungen aus diesen Analysen begrenzt, da diese Werte in allen Studien, die alle Beobachtungsstudien waren, unzureichend verfügbar waren und die angewandten Kovariaten unter ihnen unterschiedlich waren. Die in den Datenbanken veröffentlichten und verfügbaren Studien lieferten schlechte Beschreibungen anderer Risikofaktoren (wie Komorbiditäten, Co-Medikamente, Rauchen, Fettleibigkeit usw.), die uns daran hindern, eine Zusammenfassung oder Schlussfolgerung in dieser Hinsicht zu liefern. Die andere Einschränkung unserer Studie ist die erhebliche Heterogenität unter den Studien, die von mehreren Faktoren herrühren kann, wie Unterschiede im Studiendesign. In Beobachtungsstudien oder in Post-hoc-Analysen von RCTs wurden die Gruppen nicht zufällig zugeordnet. Es war in der Regel die Entscheidung der Ärzte, so dass dies höchstwahrscheinlich zu einer Verzerrung der Ergebnisse führte. Daher sollte auch das Risiko von Verzerrungen innerhalb von Studien hervorgehoben werden. Obwohl das Open-Label-Design einen weniger ausgeprägten Effekt auf die Ergebnisse des harten CV haben könnte, sollte das Fehlen einer Verblindung auch in RCTs erwähnt werden. Darüber hinaus unvollständige Follow-up und nicht sorgfältig angewendet objektive Bewertung der Ermittlung der Arzneimittelexposition kann ein zusätzliches Risiko für Verzerrungen darstellen. Bias ist in Beobachtungsstudien inhärent, die Subgruppenanalyse von RCTs und Beobachtungsstudien, die diskrepante Ergebnisse liefern, unterstützen diese Aussage. Und es gibt ein Problem mit der Definition von MACE, die in der Literatur nicht Standard ist, obwohl sie am häufigsten verwendet wird, um das CV-Risiko von PPIs plus Clopidogrel auszudrücken.

Unser Ziel war es, Schlussfolgerungen aus Daten für eine große Patientenpopulation zu ziehen; wir haben daher so viele Beobachtungsstudien aufgenommen, wie die Einschlusskriterien trotz ihrer Einschränkungen zuließen. Die Patienten wurden aus verschiedenen ethnischen Gruppen ausgewählt; sie repräsentieren somit die Weltbevölkerung. Nachdem einige Jahre vergangen sind, seit frühere Metaanalysen zu diesem Thema veröffentlicht wurden (die letzte Studie in diesen Metaanalysen wurde 2014 veröffentlicht) (Mo et al., 2015; Sherwood et al., 2015; Serbin et al., 2016), und da seitdem neue Studien durchgeführt wurden, wurden wir aufgefordert, diese systematische Suche und Metaanalyse durchzuführen, um die Risiken neu zu bewerten.

Schlussfolgerung

Unsere Metaanalyse hat gezeigt, dass es keine definitiven Beweise für einen signifikanten Zusammenhang zwischen CV-Risikoerhöhung und PPI bei Patienten unter Clopidogrel-Behandlung gibt, basierend auf RCTs. Daher gibt es keine definitiven Beweise für einen Effekt auf die Mortalität. Unter diesem Gesichtspunkt scheint die bisherige FDA-Anleitung zur Verwendung günstiger oder ungünstiger Arzneimittelkombinationen auf der Grundlage früherer Studien (z. B. COGENT, TRITON-TIMI) und unserer eigenen Analysen nicht relevant zu sein. Unter Berücksichtigung der Verzerrung sollte diese Metaanalyse jedoch mit Vorsicht interpretiert werden, und die Durchführung weiterer RCTs wäre von Vorteil. Da die PPI-induzierte Risikoreduktion bei Patienten mit einem hohen Risiko für gastrointestinale Blutungen das mögliche unerwünschte kardiovaskuläre Risiko deutlich überwiegt, sollte eine Kombination von Clopidogrel mit PPI empfohlen werden.

Autorenbeiträge

Alle Autoren waren am Studiendesign beteiligt und haben das endgültige Manuskript bearbeitet, gelesen und genehmigt. Während der Studie führten AD und EB die Literaturrecherche durch und extrahierten Daten aus den beteiligten Studien. KM, AM, ZS und DP überprüften die beteiligten Studien erneut auf Einschluss- und Ausschlusskriterien. PeH, JB und ÁV bildeten ein Komitee, um über Streitpunkte zu entscheiden. AD, LC, HA und ZG bewerteten die Risiken von Bias in den beteiligten Studien. AD und PéH erstellten die risikobezogenen Kennzahlen. TL führte die statistische Analyse durch und erstellte die Wald- und Trichterdiagrammfiguren. AD, IS und PéH entwarfen das Manuskript. Alle Autoren stimmten dem endgültigen Entwurf zu. PéH und wird gleichermaßen zu diesem Artikel beigetragen.

Finanzierung

Diese Studie wurde durch einen Zuschuss des Economic Development and Innovation Operational Programme (GINOP) unterstützt 2.3.2-15-2016-00048 to PéH), eine institutionelle Initiative zur Förderung intelligenter Spezialisierung (EFOP-3.6.1-16-2016-00022 to PéH) des Nationalen Amtes für Forschung, Entwicklung und Innovation und des ÚNKP-17-3- I. Neues nationales Exzellenzprogramm, Ministerium für menschliche Fähigkeiten (PTE / 46539 / 2017 bis KM).

Erklärung zum Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Ergänzendes Material

Abkürzungen

CV, kardiovaskulär; GI, gastrointestinal; MACE, schwerwiegendes unerwünschtes kardiales Ereignis; MI, Myokardinfarkt; PPI, Protonenpumpenhemmer; RCT, randomisierte kontrollierte Studie; RR, Risikoverhältnis/relatives Risiko

Abraham, N. S., Hlatky, M. A., Antman, E. M., Bhatt, D. L., Bjorkman, D. J., Clark , C. B., et al. (2010). ACCF / ACG / AHA 2010 Expert Consensus Document zur gleichzeitigen Anwendung von Protonenpumpenhemmern und Thienopyridinen: ein fokussiertes Update des ACCF / ACG / AHA 2008 Expert Consensus Document zur Reduzierung der gastrointestinalen Risiken der Thrombozytenaggregationshemmer und der Verwendung von NSAIDs: ein Bericht der Task Force der American College of Cardiology Foundation über Expertenkonsensdokumente. Auflage 122, 2619-2633. Ursprungsbezeichnung: 10.1161/CIR.0b013e318202f701

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