Ein Überblick über klinische Anwendungen und Nebenwirkungen von Methotrexat in der Augenheilkunde

Zusammenfassung

Methotrexat (MTX) ist ein Folatanalogon, das häufig gegen eine Reihe von Krankheiten eingesetzt wird, darunter maligne Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen. Sein hohes Preis-Leistungs-Verhältnis fand auch in der Augenheilkunde breite Anwendung. Auf der anderen Seite, obwohl MTX eine ausgezeichnete pharmakologische Wirksamkeit hat, sind MTX-assoziierte Nebenwirkungen in der klinischen Anwendung, die von Patient zu Patient variieren, nicht unbedenklich. Es gibt keine vergleichsweise systematische Überprüfung der mit MTX assoziierten Nebenwirkungen und ihrer Risikofaktoren. Diese Überprüfung zielte darauf ab, neue klinische Ansätze von MTX und seine Nebenwirkungen aufzudecken, um eine Referenz für Augenwissenschaftler in der klinischen Anwendung von MTX bereitzustellen.

1. Einleitung

Methotrexat (MTX) ist ein Antifolatmetabolit, der die DNA-Synthese, -reparatur und -zellreplikation hemmt. Es wurde zuerst als eine der wesentlichen Behandlungen der pädiatrischen Leukämie verwendet . Nach früheren Studien wurde MTX auch zur Behandlung von rheumatoider Arthritis (RA) und Psoriasis als entzündungshemmendes und immunmodulatorisches Mittel eingesetzt , da MTX nicht nur die Wirksamkeit von biologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) optimieren, sondern auch die therapeutischen Ziele über niedrigere Dosen im Vergleich zu anderen herkömmlichen synthetischen DMARDs erreichen konnte . Abbildung 1 zeigt den Weg von Folat in der DNA-Synthese, den zellulären Weg von MTX und wie MTX in der Zelle wirkt. Während sofortiges und niedrig dosiertes MTX zur Behandlung von nicht bösartigen und immunvermittelten Erkrankungen angewendet wird, wird hochdosiertes MTX (HD-MTX, mehr als 500 mg / m2 / Woche) häufig zur Behandlung von Malignomen eingesetzt. Bis jetzt ist HD-MTX (mit oder ohne Strahlentherapie) immer noch das Rückgrat der meisten modernen Chemotherapien sowie die Prävention des Wiederauftretens von Lymphomen des systemischen / zentralen Nervensystems (ZNS) bei einer Dosis von 3 g / m2 pro Woche .

Abbildung 1
Der zelluläre Weg von Folsäure und MTX. Dietary folate enters the cells through RFC1, as well as MTX. In low-dose MTX treatment, MTX inhibits enzymes of the folate pathway. Ultimately, MTX leads to an increase in intracellular adenosine level, which would cause anti-inflammatory effects. RFC-1 = reduced folate carrier 1; ABC family = adenosine triphosphate-binding cassette (ABC) family; DHF = dihydrofolate; THF = tetrahydrofolate; GGH = γ-glutamyl hydrolase; FPG = folylpolyglutamate synthase; MTX-PG = methotrexate polyglutamate; DHFR = dihydrofolate reductase; MTHFR = methylene tetrahydrofolate reductase; AICAR = Aminoimidazolcarboxamid-Ribonukleotid; ATIC = AICAR-Transformylase.

MTX wurde auch systemisch und lokal bei Augenerkrankungen eingesetzt. Kürzlich veröffentlichte Artikel widmen neuen klinischen Anwendungen, Verabreichungswegen und neu entdeckten Nebenwirkungen, die Schwerpunkte dieser Überprüfung sind, mehr Aufmerksamkeit.

2. Klinische Anwendungen in der Augenheilkunde

Als eines der bekannten Kortikosteroid-sparenden Mittel wurde MTX häufig bei der Behandlung von anteriorer, intermediärer, posteriorer oder Pan-Uveitis eingesetzt; Skleritis; und Augenschleimhautpemphigoid sowie fortgeschrittene proliferative diabetische Retinopathie . Nachfolgende Untersuchungen zeigen jedoch, dass MTX mit einem signifikanten Unterschied in den Wirksamkeitsbewertungen nach anatomischem Ort der Entzündung arbeitet , wobei der Behandlungserfolg am häufigsten bei Patienten mit anteriorer Uveitis und Skleritis erreicht wird . Bei der Behandlung von nichtinfektiösen intraokularen Entzündungen sind oral und intravenös die häufigsten Wege mit einem üblichen Dosisbereich von 7, 5 mg bis 25 mg wöchentlich. Die typische beobachtete Dosis betrug 12,5 mg / Woche , was im Bereich der niedrig dosierten MTX liegt. Die mediane Zeit bis zum Erreichen des Behandlungserfolgs, definiert als Kontrolle der Entzündung mit der Fähigkeit, Kortikosteroide auf 10 mg oder weniger täglich zu verjüngen, liegt bei MTX zwischen 4, 5 Monaten und 9 Monaten .

Die intravitreale MTX-Injektion mit oder ohne systemische Chemotherapie und Strahlentherapie wurde bereits zur Behandlung von Patienten mit primärem intraokularem Lymphom eingesetzt . Nach Larkin et al. , intravitreale MTX-Injektion könnte bei einem Anteil von Patienten mit primärem intraokulärem Lymphom eine Remission erreichen. Besonders bemerkenswert ist, dass MTX, obwohl es eine langsame Wirkungseintrittsrate aufweist, bei der Behandlung des intraokularen Lymphoms über eine intravitreale Injektion die lokale Remission der Augenerkrankung selbst bei einem aggressiv wachsenden Tumor verlängerte . Daher wurde es als relativ erste Wahl für die Behandlung des rezidivierenden intraokularen Lymphoms angesehen , obwohl Die Behandlung des primären intraokularen Lymphoms fehlt aufgrund der begrenzten retrospektiven und prospektiven Fallreihen eine solide Rechtfertigung . Die lokale Behandlung mittels intraokularer Injektion bietet eine konsistente therapeutische MTX-Konzentration, um die systemischen Nebenwirkungen von MTX zu reduzieren . Daher ist die intraokulare MTX-Injektion einen Versuch wert, insbesondere bei einseitigen Augenerkrankungen.

3. Neue Anwendungsansätze von MTX

3.1. MTX gegen epitheliales Downgrowth

Frühere Studien haben bereits die Sicherheit von intravitrealem MTX gezeigt . Es wurde verwendet, um intraokulares Lymphom und proliferative Vitreoretinopathie wegen seiner antiproliferativen Eigenschaften zu behandeln . Es gibt eine neuartige Verwendung von intravitrealem MTX für rezidivierendes epitheliales Herunterwachsen, das nicht durch chirurgische und medizinische Methoden behandelt wurde. In: Lambert et al. intravitreales MTX bei Patienten mit refraktärer proliferativer Membran nach Kataraktoperation verabreicht, während Membranpeel- und Endolaser-Behandlung fehlschlugen. Die Injektion von MTX wurde allein verabreicht, basierend auf früheren Protokollen und der vermuteten Halbwertszeit von Arzneimitteln in der Glaskörperhöhle. Nach insgesamt 12 Injektionen gab es kein Membranrezidiv. Dieser Fall legt nahe, dass intravitreales MTX eine Rolle bei der Behandlung des Epithelabwuchses spielt.

3.2. MTX bei konventionellen therapieresistenten Erkrankungen

Im Allgemeinen hat die Therapie mit dem antivaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (Anti-VEGF) die Prognose der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration (nAMD) dramatisch verbessert. Es gibt jedoch immer noch einige Patienten, die auf eine Anti-VEGF-Therapie, die als behandlungsresistente nAMD bezeichnet wird, nicht ansprechen. Da es Hinweise darauf gibt, dass MTX Auswirkungen auf die Unterbrechung der Angiogenesekaskade auf verschiedenen Ebenen hat , Kurup et al. bot intravitreales MTX Patienten an, die refraktiv zur Standard-Anti-VEGF-Therapie waren . Obwohl es sich um eine Off-Label-Anwendung handelte, verbesserte sich die Sehschärfe der Patienten bei der Nachuntersuchung, während ophthalmologische Bildgebungsuntersuchungen ein signifikant reduziertes zystoides Makulaödem zeigten. Daher können Patienten, die auf eine herkömmliche Anti-VEGF-Therapie nicht ansprechen, von einer intravitrealen Injektion von MTX profitieren.

Dieser Ansatz ist nicht allein. Khalil et al. hatte 400 µg / 0,1 ml MTX intravitreale Injektion einmal monatlich an 20 erwachsene Behcet-Patienten (BD) verabreicht, die an einer BD-assoziierten Augenentzündung mit Beteiligung des hinteren Segments litten. Ihre Ergebnisse beweisen, dass intravitreales MTX die Sehschärfe verbessert, die Manifestationen des hinteren Segments im Zusammenhang mit der Behcet-Krankheit reduziert und die Reduktion von Kortikosteroiden und Immunsuppressiva ermöglicht . Diese Ergebnisse unterstützten auch Taylor und seine Mitarbeiter, die Studien an 15 Patienten mit einseitiger Uveitis und / oder zystoidem Makulaödem durchführten . Ihre klinischen Studien legen nahe, dass intravitreales MTX Patienten mit Uveitis-assoziierter Beteiligung des hinteren Segments helfen kann, die normale anatomische Struktur wiederzugewinnen, und dann die Reduktion der immunsuppressiven Therapie ermöglicht.

4. Die Pharmakogenetik von MTX

Mit molekularer Sequenzierung und Hochdurchsatztechnologie können nun eine große Anzahl genetischer Polymorphismen genau und schnell nachgewiesen werden . Die Forscher widmen der Pharmakogenetik, der Untersuchung genetischer Polymorphismen in arzneimittelmetabolisierenden Enzymen und der Übersetzung vererbter Unterschiede in Unterschiede in der Arzneimittelwirkung mehr Aufmerksamkeit . Es ist auch bekannt, dass die Gene, die für Transportproteine und metabolisierende Enzyme für MTX kodieren, funktionell signifikante SNPs beherbergen. Die SNPs können die Wirksamkeit von MTX beeinflussen und wurden als potenzielle Risikofaktoren für eine erhöhte MTX-Toxizität vorgeschlagen, auch in niedrig dosierten Regimen, basierend auf früheren Forschungen .

Die Forschung zur Pharmakogenetik von MTX könnte in genetische Polymorphismen unterteilt werden, die den MTX-Transport beeinflussen, und in SNPs, die Enzyme im zellulären Weg von MTX beeinflussen .

Nach der Einnahme gelangt MTX über einen aktiven Transport in die Zelle, der durch den reduzierten Folatträger 1 (RFC1) vermittelt wird. Der Verlust der RFC1-Genexpression kann zu Auswirkungen der Aufnahme und der intrazellulären Spiegel von MTX führen. Es wurde ein G80A SNP von RFC1 vorgeschlagen, das einen abnehmenden oder zunehmenden Effekt auf das intrazelluläre Niveau von MTX hat. Daher sollte ein signifikanter Zusammenhang zwischen RFC1-SNPs und MTX-Toxizität in Betracht gezogen werden. In: Chango et al. geben Sie an, dass diese SNPs die gesamten MTX-assoziierten Nebenwirkungen stark beeinflussen, indem sie zu einer veränderten zellulären MTX-Konzentration führen, jedoch ohne Einfluss auf die MTX-Wirksamkeit . Einige Forscher argumentieren jedoch, dass diese SNPs keine definitive Wirkung haben . Daher bleibt umstritten, ob SNPs von RFC1 den Transport von MTX beeinflussen. Darüber hinaus wurde P-Glykoprotein, ein Membrantransporter, der Einfluss auf die Disposition und Bioverfügbarkeit von MTX hat, untersucht. Es wurde angenommen, dass SNPs von ABCB1, einschließlich C3435T SNP und C1236T SNP, Auswirkungen auf die Expression von P-Glykoprotein haben . Gervasini et al. spekulieren Sie, dass das C1236T-SNP von ABCB1 die verabreichten MTX-Dosen und die Inzidenz hämatologischer Toxizität beeinflusst . Genau wie bei G80A SNP gibt es jedoch Streitigkeiten über die Einflüsse dieser SNPs, da verschiedene Studien unterschiedliche Ergebnisse hatten .

Metabolisierende Enzyme wurden ebenfalls analysiert, angesichts der kritischen Rolle von Transportern bei der Disposition von MTX und seinen aktiven Produkten sowie des Folatstoffwechsels. Die Pharmakogenetik von MTX konzentrierte sich hauptsächlich auf die SNPs im MTHFR-Gen. Die vorliegende Studie zeigt, dass genetische Polymorphismen im Folatstoffwechselweg und in MTX-Transportern die Toxizität, aber nicht die Wirksamkeit der niedrig dosierten MTX-Behandlung bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen beeinflussen . Beispielsweise ist bekannt, dass C677T und A1298C im MTHFR-Gen zu einer geringeren Enzymaktivität führen . Windsor and Associates berichteten, dass MTHFR A1298C und C677T mit MTX-bedingter Nephrotoxizität und Anämie assoziiert waren . Diese SNPs können mit einer verminderten Aktivität der Methylentetrahydrofolatreduktase, erhöhten Homocysteinspiegeln im Plasma und einer veränderten Folatverteilung verbunden sein . Daher waren Patienten mit diesem Genotyp anfälliger für potenzielle MTX-induzierte Toxizität, da diese oben genannten Reaktionen zu einem langsameren Folatstoffwechsel und einer langsameren Zellreparatur führen können . Weisman et al. verwendet univariate logistische Regression zu zeigen, dass die MTHFR C677T erhöht auch das Auftreten von Nebenwirkungen im zentralen Nervensystem, manifestiert sich als Kopfschmerzen und Lethargie . Lambrecht et al. argumentierte, dass MTHFR C667T kein prädiktiver Faktor für die Toxizität sei . Berkani et al. es wurde kein Zusammenhang zwischen A1298C-Polymorphismus und MTX-Toxizität gefunden . Interessanterweise haben Grabar et al. behauptet, dass die Patienten mit MTHFR 1298C Genotyp haben ein geringeres Risiko für MTX-Toxizität als die Träger von MTHFR 1298A Allel .

Bis heute wird die Untersuchung der Pharmakogenetik von MTX fortgesetzt. Es wurde festgestellt, dass eine zunehmende Anzahl von SNPs möglicherweise mit der Wirksamkeit und Toxizität von MTX in Verbindung steht. Die neu entdeckten Genotypen umfassen C347G in ATIC und 5′-UTR 28-bp-Wiederholung und 3′-UTR 6-bp-Deletion in TYMS, die sowohl die Wirksamkeit als auch die Toxizität von MTX beeinflussen können; In ähnlicher Weise sind Faktoren, die die MTX-assoziierte Toxizität beeinflussen können, beispielsweise A2756G in MS und A66G in MTRR . Die Gene und ihre SNPs, die mit den Wirkungen und Nebenwirkungen von MTX in Verbindung gebracht werden könnten, sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Wachsende Beweise deuten darauf hin, dass ein einzelner genetischer Faktor die Wirksamkeit und Toxizität von MTX bei polygenen Erkrankungen wie RA und autoimmunassoziierten Augenerkrankungen wahrscheinlich nicht ausreichend vorhersagen kann. Angesichts der Auswirkungen von MTX auf mehrere Stoffwechselwege würde eine komplexe Untersuchung mehrerer Risikogenotypen dazu beitragen, die Wirksamkeit von MTX vorherzusagen und Patienten zu identifizieren, die möglicherweise Nebenwirkungen von MTX haben Verabreichung.

Gene SNP(s) Possible clinical effects
Transporting proteins RFC1 G80A Increasing/decreasing intracellular MTX level
ABC family ABCB1 C3435T Affecting efficacy of MTX
C1236T Affecting the distribution of MTX and incidence of hematological toxicity
ABCC1 rs246240S Association with MTX related toxicity
rs3784862
ABCC2 A2412G Leading to accumulation of MTX to nephrotoxic levels
G1249A Association with MTX related gastrointestinal toxicity
G1058A Association with MTX related hepatotoxicity
ABCC4 C934A Association with MTX related hematological toxicity
Metabolisierende Enzyme MTHFR C677T Beeinflussung der Toxizität, aber nicht der Wirksamkeit, indem sie zu einer geringeren Enzymaktivität führt; association with related nephrotoxicity, anemia, and neurologic side effects
A1298C
ATIC C347G Affecting efficacy and toxicity of MTX
TYMS 5′-UTR 28-bp repeat Affecting efficacy and toxicity of MTX
3′-UTR 6-bp deletion Affecting efficacy of MTX.
GGH C452T Affecting efficacy of MTX
C401T
DHFR T721A Affecting efficacy of MTX
C830T
MS A2756G Association with MTX associated toxicity
MTRR A66G Association with MTX associated toxicity
Tabelle 1
Zusammenfassung der Gene und ihrer SNPs, die mögliche klinische Auswirkungen auf MTX haben könnten.

zusammengenommen können die Wirksamkeit und Toxizität von MTX mit den genetischen Markern bei den Patienten in Verbindung gebracht werden. Obwohl dies ein kontroverses Thema bleibt, ist es daher anzunehmen, dass die Pharmakogenetik in der Lage sein kann, vorherzusagen, wer ein Risiko für MTX-assoziierte Nebenwirkungen hat, und dass dies dazu beitragen kann, das Nutzen-Risiko-Verhältnis von MTX zu maximieren.

5. Die Nebenwirkungen von MTX

Die dosislimitierende Toxizität von MTX umfasst hauptsächlich Hepatotoxizität und Nephrotoxizität , es wurde jedoch häufig über Mortalität aufgrund von Pneumonitis oder Sekundärinfektionen berichtet .

Einige Experten haben MTX-assoziierte Lungenkomplikationen in entzündliche, infektiöse und lymphoproliferative unterteilt . Nach Ansicht der Autoren können alle MTX-bezogenen Nebenwirkungen entsprechend den pharmakologischen Wirkungen von MTX in diese drei Kategorien eingeteilt werden.

Die wichtigsten unerwünschten Ereignisse für MTX stehen im Zusammenhang mit dem Folat-Antagonismus und betreffen in erster Linie stark proliferative Gewebe wie Knochenmark und Magen-Darm-Schleimhaut . Angesichts der immunsuppressiven Wirkung von MTX war Panzytopenie eine der häufigsten schweren Toxizitäten von Methotrexat . In der Zwischenzeit ist das Risiko, einen infektiösen Prozess zu entwickeln, während der gesamten Behandlung erhöht, und die Schwere der infizierten Krankheit würde sich verschlechtern , einschließlich häufiger bakterieller Infektionen, Herpes-Zoster-Eruptionen und opportunistischer Infektionen. Nach früheren Studien ist das Risiko größer als bei anderen krankheitsmodifizierenden antirheumatischen nichtbiologischen Arzneimitteln (DMARDs).

Zweitens fungiert das MTX als Hapten und reagiert wahrscheinlich direkt mit nukleophilen Gruppen, die in Proteinen vorhanden sind, d. H. Sich mit endogenem Protein zu verbinden . Die Proteinaddukte wirken somit als antigenes Signal, um den Effektorarm der Immunantwort zu lenken . Die provozierten Immunantworten sind am häufigsten Typ I (sofortige Überempfindlichkeit) und Typ III (Immunkomplex) Reaktionen . Überempfindlichkeitspneumonitis ist die häufigste, schwerste und unvorhersehbarste Komplikation mit einer Mortalität von bis zu fast 25% .Darüber hinaus haben einige Studien gezeigt, dass eine langfristige MTX-Anwendung zu lymphoproliferativen Erkrankungen (LPDs) sowohl an Knotenstellen als auch an zusätzlichen Knotenstellen wie Haut, Lunge, Epipharynx, Schilddrüse, Nasenhöhle, Milz und Nieren führen kann, insbesondere bei Patienten, die positiv auf eine EBV-Infektion sind . Die gemeldete Häufigkeit von EBV-positiv bei MTX-assoziierten LPDs-Patienten beträgt 27% -50% . Obwohl der Mechanismus des Auftretens nicht vollständig verstanden ist, wird angenommen, dass die Kombination von Immunschwäche und die immunsuppressive Wirkung von MTX wurde an der Pathogenese von MTX-assoziierten LPDs beteiligt. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat MTX-assoziierte LPDs als lymphoide Neoplasmen eingestuft, unabhängig davon, ob es sich um iatrogene oder immundefizienzassoziierte Erkrankungen handelt . MTX-assoziierte LPDs nehmen häufig eine spontane Remission an, die nach Absetzen von MTX meist innerhalb von 4 Wochen abgeschlossen ist . Es gibt jedoch einige Berichte, die zeigen, dass die lymphoiden Neoplasmen auch nach Absetzen von MTX auftreten .

5.1. Die Auswirkungen der Verabreichungswege

Im Allgemeinen hängen die Nebenwirkungen von MTX vom Verabreichungsweg ab. Dosisabhängige gastrointestinale Nebenwirkungen sind die häufigsten Nebenwirkungen bei oral verabreichtem MTX, da die orale Verabreichung die häufigste Verabreichungsmethode ist . Mehr als 90% des MTX werden über das Nierensystem ausgeschieden; Daher ist eine MTX-assoziierte Nephrotoxizität bei Patienten, die MTX einnehmen, häufig. Glücklicherweise tritt die Auflösung in der Regel nach Absetzen der Therapie und Bergung Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden . Um eine Behandlung mit weniger Nebenwirkungen zu erreichen, sind daher der geeignete Verabreichungsweg und die geeignete Dosis von MTX erforderlich. Während der Behandlung ist die Überwachung des Allgemeinzustands der Patienten wichtig.

Nebenwirkungen von intravitrealen Injektionen von MTX treten nur innerhalb des Auges auf, einschließlich Hyperämie, Keratopathie, Katarakt, Iridozyklitis, Glaskörperblutung, Netzhautablösung, Makulopathie und Endophthalmitis .

Die Aufteilung der MTX-Dosen anstelle der intravenösen Verabreichung ist ein neuer Versuch, MTX-assoziierte Nebenwirkungen zu vermeiden. MTX wird aufgeteilt und zweimal oder dreimal in einer Woche verabreicht, um eine höhere Bioverfügbarkeit und ein besseres klinisches Ansprechen zu erreichen.

5.2. Ist niedrig dosiertes MTX sicherer?

Aufgrund der Beobachtung klinischer Fälle sind Nebenwirkungen, die zum Absetzen von MTX führen können, während der typischen ophthalmologischen Behandlung aufgrund der niedrigeren erforderlichen MTX-Dosis selten . Die Anwendung eines niedrig dosierten MTX-Regimes ist aufgrund seiner Wirksamkeit und eines akzeptablen Sicherheitsprofils auch zu einer der Haupttherapien einer Vielzahl von immunvermittelten Erkrankungen geworden, da die meisten niedrig dosierten MTX-assoziierten Toxizitäten in Fallberichten und relativ kleinen Fallserien beschrieben wurden .

Obwohl gut verträglich und größtenteils reversibel, kann selbst ein niedrig dosiertes MTX-Regime zu klinisch signifikanter Toxizität mit erheblichen Todesraten führen (etwa 25% gemäß der Kohortenstudie von Kivity) . Die mit niedrig dosiertem MTX verbundenen schweren Nebenwirkungen umfassen schwerwiegende Komplikationen des Zentralnervensystems , Mukositis, Lungenbeteiligung, Hepatotoxizität und Myelosuppression.

5.3. Ist MTX sicher für Schwangere und Föten?

Als eines der lipidlöslichen und niedermolekularen Arzneimittel könnte MTX während der Schwangerschaft leicht über die Plazentamembran übertragen werden und den Fötus beeinträchtigen . Darüber hinaus kann MTX längere Zeit für die Elimination in fetalen Geweben benötigen .In Bezug auf die Pharmakogenetik führen Mutationen, die durch MTX verursacht werden, zu einer starken Abnahme der Expression von Folsäure- und Nukleobasenenzymen, die für die zelluläre Homöostase entscheidend sind . In der Praxis beeinflusste MTX die Bildung der Blastozyste und verursachte dysmorphe Merkmale und neurologische Defekte in der frühen Schwangerschaft, was in einigen Fällen zu Missbildungen führte . Nach wöchentlichen MTX-Behandlungen mit einer Dosis von 10 mg während der ersten 3 Monate der Schwangerschaft wurden mehrere angeborene Anomalien beobachtet , sogar der Tod des Fötus . Verberne et al. hatte Fälle von angeborenen Anomalien nach in utero Exposition gegenüber MTX überprüft und bewiesen, dass einige angeborene Anomalien wie Mikrozephalie, Kraniosynostose, Fallot-Tetralogie, Pulmonalklappenatresie, Extremitätenreduktionsdefekte und Syndaktylie wirklich Teil des „fetalen Methotrexat-Syndroms“ waren . Die Verabreichung von MTX im Kindesalter kann auch bei Patienten mit spezifischen Mutationen zu Manifestationen wie Sehstörungen und Smith–Magenis-Syndrom führen. Daher ist insbesondere bei Schwangeren und Kindern besondere Vorsicht geboten.

5.4. Die Risikofaktoren für MTX-assoziierte Nebenwirkungen

Die häufigsten Risikofaktoren für MTX-induzierte Nebenwirkungen sind fortgeschrittenes Alter (Alter > 75 Jahre) und Grunderkrankungen einschließlich Nieren- und/oder Leberinsuffizienz und Lungenerkrankungen, insbesondere Patienten mit chronischer Hepatitis B und Diabetes mellitus . Patienten mit Alkoholkonsum in der Vorgeschichte haben möglicherweise ein höheres Risiko für Leberfibrose und Hepatotoxizität durch MTX-Verabreichung mit >100 g Alkoholkonsum pro Woche . In Studien wurde auch eine bereits bestehende Hypoalbuminämie und die frühere Verwendung eines der DMARDs und Protonenpumpenhemmer beschrieben, um die Inzidenz von MTX-induzierten Nebenwirkungen zu erhöhen . Darüber hinaus kann die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die mit MTX interagieren können, ebenfalls gefährlich sein; Zu diesen Medikamenten gehören Salicylate, Cotrimoxazol, Chloramphenicol, Sulfonamide, Cyclosporin und Pyrimethamin . Obwohl keine signifikante schützende Wirkung der Folatsupplementierung auf die MTX-bezogene Toxizität festgestellt wurde , ist der Folatmangel ein weiterer Grund für die Nebenwirkungen, basierend auf klinischen Fällen . Heidari et al. es wurde festgestellt, dass die MTX-Verabreichung die ROS-Spiegel in den Nieren erhöhte, die antioxidative Kapazität des Gewebes verringerte, die Lipidperoxidation erhöhte und die renalen Glutathionspeicher erschöpfte. Ihre Forschungsdaten zeigen, dass MTX Gewebeschäden und Organfunktionsstörungen durch oxidativen Stress verursacht. Daher schlugen sie vor, dass Patienten mit bereits bestehenden mitochondrialen Defekten anfällig für MTX-induzierte Nierenschäden sein könnten .

Die Verwendung von hochdosiertem MTX (HD-MTX) ist auch der Risikofaktor für Nebenwirkungen. MTX-induzierte Leberfibrose ist eher morphologisch evident mit hohen kumulativen Dosen, möglicherweise weit über 3000 bis 4000 mg ; und die Nebenwirkungen, die durch die Verwendung von Omeprazol in der Vergangenheit verursacht wurden, wurden bei Krebspatienten gefunden, die eine HD-MTX-Behandlung erhielten .

Die Verteilung von MTX in vivo spielt auch eine Rolle bei MTX-bezogenen Nebenwirkungen. Da MTX dazu neigt, sich im extravaskulären Kompartiment anzusammeln, sollten Patienten mit Pleuraerguss, Aszites und massiven Ödemen aufgrund des Risikos einer Toxizität durch Reabsorption von extravaskulärer Flüssigkeit besonders vorsichtig sein .

Ein weiterer bemerkenswerter Risikofaktor ist UV. UV-Recall-Phänomen, auch bekannt als MTX-assoziierte UV-Reaktivierung, wurde berichtet . Es ist die Reaktivität von Sonnenbrandbereichen innerhalb von 3 bis 10 Tagen nach der Behandlung mit MTX . Laut Adams und Associates könnte dieses Phänomen auf die Immunantwort durch unkontrollierte sonnenbrandinduzierte Entzündung zurückzuführen sein, die durch MTX freigesetzt wird . Patienten, die zuvor einen Sonnenbrand erlitten haben, verdienen eine genauere Überwachung, wenn Methotrexat benötigt wird.

5.5. Ist eine Folat-Supplementierung für Augenpatienten notwendig?

Um MTX-assoziierte Nebenwirkungen zu vermeiden, ist es üblich, Folsäure in der Klinik einzunehmen . Es gibt jedoch keine konsistente und evidenzbasierte Richtlinie für die Folatsupplementierung bei ophthalmischen Patienten.Folat und Folsäure spielen eine wichtige Rolle bei der De-novo-Synthese von Purinen und Thymidylat, die für die DNA-Replikation und -reparatur benötigt werden . Funk und Mitarbeiter fanden eine signifikante Reduktion der zirkulierenden Folatkonzentrationen bei 47% der Patienten, die eine MTX-Behandlung erhielten . Patienten, die mit hochdosiertem MTX (HD-MTX) behandelt wurden, erhielten eine routinemäßige Folatsupplementierung, um die mit HD-MTX verbundenen Nebenwirkungen zu reduzieren . Nach einer systematischen Literaturübersicht der HD-MTX-Therapie und Folat-Supplementierung, Van der Beek et al. gefunden geringere Inzidenz von MTX-assoziierten Nebenwirkungen in Regimen mit höheren kumulativen Dosen und früherer Verabreichung von Folsäure-Supplementierung, in ähnlichen HD-MTX-Dosierungsstudien. Eine Folatsupplementierung bei Patienten mit niedrig dosiertem Methotrexat wird ebenfalls untersucht. In: Ortiz et al. hatte die schützende Wirkung einer Folatsupplementierung durch Durchführung eines Cochrane-Reviews mit mehr als 600 Patienten, die niedrig dosiertes MTX einnahmen, nachgewiesen. Bis jetzt war Folat-Supplementierung nachgewiesen worden, um MTX-assoziierte Effekte einschließlich gastrointestinaler, respiratorischer und neurologischer Nebenwirkungen zu verhindern und zu verbessern . In: Mori et al. unterstützte die Schutzwirkung durch den Nachweis, dass Patienten, die mit niedrig dosiertem MTX ohne Folsäurepräparate behandelt wurden, signifikant mit der Entwicklung von Myelosuppression und Panzytopenie assoziiert waren .Die vorläufige Studie von Arabelovic und Associates zeigte jedoch eine signifikante Erhöhung der MTX-Dosis , da mit Folsäure angereicherte Getreidekornprodukte in den USA und Kanada vollständig implementiert wurden . Dies vermittelte uns die Botschaft, dass eine hohe Dosis Folsäure-Supplementierung Einfluss auf die Wirksamkeit von MTX haben könnte.

Al-Dabagh et al. gefunden, dass die Verringerung der Wirksamkeit von MTX nicht ignoriert werden kann, während Folat-Supplementierung eine signifikante Reduktion der damit verbundenen Nebenwirkungen machte . Salim et al. erklärte den abnehmenden Einfluss zwischen der entzündungshemmenden Wirkung von MTX und der Folatsupplementierung durch Durchführung einer doppelblinden klinischen Studie . Chladek et al. hatte eine offene, Zwei-Wege-Crossover-Studie durchgeführt, die die obige Meinung unterstützt . Zusätzlich wegen der ungleichen Verteilung von Folsäure und von MTX in den Organen und in den Geweben, ist MTX-Unterbrechung für einige MTX verbundene Nebenwirkungen in der Augenklinik, eher als höhere Dosierung der Folatergänzung allgemein.

Es gibt keine ophthalmologischen Studien, die die schützende Wirkung einer Folsäure-Supplementierung belegen. Obwohl die Folat-Supplementierung bei Patienten, die mit niedrig dosiertem MTX behandelt werden, weit verbreitet ist , rechtfertigen die Notwendigkeit und standardisierte Dosierung der Folat-Supplementierung bei bestimmten Patienten sowie die MTX-Folat-Interaktion noch weitere Studien.

6. Diskussion

Methotrexat wird als eines der alternativen pharmakologischen steroidsparenden Immunsuppressiva als bevorzugte Behandlung bei mehreren Autoimmunerkrankungen, die eine langfristige Immunsuppression erfordern, immer beliebter . Niedrig dosiertes MTX hat entzündungshemmende und immunmodulatorische Eigenschaften durch Erhöhung des intrazellulären und extrazellulären Adenosinspiegels , der die Grundlage der ophthalmischen MTX-Behandlung bildet. Die standardisierte und empfohlene Verabreichung der ophthalmischen MTX-Behandlung erfolgt einmal wöchentlich, beginnend mit einer Dosis von 7.5 mg und eskalieren alle 4 bis 8 Wochen bis zu 25-30 mg / Woche, wenn nötig . Bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX allein wurde Cyclosporin mit oder ohne Azathioprin hinzugefügt .

Um Nebenwirkungen zu vermeiden, werden in der Augenklinik nach und nach geteilte Dosen der MTX-Verabreichung und der Folat-Supplementierung angewendet. Die Verschreibung von 5 bis 10 mg Folsäure-Supplementierung spielt eine bedeutende Rolle bei der MTX-Sicherheit , aber die höhere Dosierung wird weniger angewendet, selbst bei höherer MTX-Dosis . Eine prophylaktische Folatsupplementierung ist bei den meisten Patienten nicht erforderlich . Es gibt auch Forschung, um das zu vermitteln 0.5 ml / 100 g oder mehr Dosierung von Fischöl ist so wirksam wie Folinsäure in therapeutischem Potenzial bei der Verhinderung von Knochenschwund während der MTX-Chemotherapie . Bei einigen resistenten und / oder tödlichen Nebenwirkungen wirkt das Absetzen von MTX sofort.

Mit der zunehmenden Langzeitanwendung von MTX ist es wichtig, die Blutuntersuchungsergebnisse der Patienten zu überwachen, einschließlich der Blutroutine sowie der Leber- und Nierenfunktionen. Da Panzytopenie eine späte Manifestation sein kann , kann eine Erhöhung von Harnstoff, Kreatinin, Aminotransferasen und Albumin sowie Elektrolytstörungen zu MTX-assoziierten Leber- und Nierennebenwirkungen führen . Der Plasma-MTX-Spiegel ist kein zuverlässiger Prädiktor für unerwünschte Ereignisse in der MTX-Therapie . Im Gegenteil, zirkulierende Folatspiegel und Folatpolyglutamatverteilung ändern sich empfindlich mit MTX-Exposition und exogener Folatversorgung und könnten als Biomarker für die MTX-Wirksamkeit verwendet werden . Da Erythrozyten eine Halbwertszeit von etwa 120 Tagen haben, können die Ergebnisse von Blutuntersuchungen sowohl den Status vor der Behandlung als auch den Status nach der Behandlung widerspiegeln, die sorgfältig analysiert werden müssen .

Es wurden zahlreiche Studien durchgeführt, um zu beweisen, dass MTX als gut verträgliche, sichere und wirksame Erstlinientherapie eingesetzt werden kann. Daher sollte die MTX-Verabreichung nicht weiterhin als „Krebsmedikament“ stigmatisiert oder wegen damit verbundener Nebenwirkungen entmutigt werden. Im Gegensatz dazu werden die Indikation und die Verabreichungswege allmählich erweitert.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

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