Frontiers in Physiology

introduktion

litteraturen består af modstridende fund om samtidig brug af clopidogrel og protonpumpehæmmere (PPI’ er). En kombination af antiplatelet-lægemidler anvendes til behandling af akut koronarsyndrom (dvs.aspirin og thienopyridiner) og til sekundær forebyggelse af yderligere kardiovaskulære (CV) hændelser (Yusuf et al., 2001). Det er veldokumenteret, at dobbelt blodpladebehandling efterfølges af mulige bivirkninger, såsom højere risiko for gastrointestinal (GI) blødning, der øger både dødelighed og iskæmiske komplikationer (Nikolsky et al., 2009; Disney et al., 2011). For at reducere risikoen for GI-blødning hos patienter med risikofaktorer anbefales PPI ‘ er stærkt af American College of Cardiology, American College of Gastroenterology og American Heart Association (Bhatt et al., 2008; Abraham et al., 2010; Disney et al., 2011). In vitro-fund antydede, at PPI ‘ er reducerer antiplatelet-effekten af clopidogrel (Gilard et al., 2008), efterfulgt af flere kliniske undersøgelser med modstridende resultater., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; O ‘ Donoghue et al., 2009; Rassen et al., 2009; Bhatt et al., 2010; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Jørgen et al., 2010; Kristian et al., 2010; Ray et al., 2010; van Boksel et al., 2010; Jørgen et al., 2010; Burkard et al., 2012; Mo et al., 2015; Jørgen et al., 2015). En højere risiko for CV-resultater blev fundet i flere undersøgelser, systematiske gennemgange og metaanalyser hos patienter med clopidogrel på PPI-behandling. Generelt, når observationsstudier blev inkluderet, blev der beskrevet en positiv sammenhæng. På den anden side, når tilbøjelighedsmatchede grupper blev sammenlignet, forsvandt forskellen mellem grupperne (Rassen et al., 2009; Valkhoff og Loke, 2010; Valkhoff et al., 2011; Chen et al., 2012; Mo et al., 2015). Det er derfor klart, at en præcis undersøgelse er afgørende for at forstå den potentielle CV-risiko ved samtidig administration af clopidogrel og PPI ‘ er.

materialer og metoder

litteratursøgning

en systematisk gennemgang af undersøgelser blev udført i overensstemmelse med de foretrukne Rapporteringselementer til systematisk gennemgang og Meta-analyse (PRISMA) Erklæring (Moher et al., 2015). Efter at have udviklet vores kliniske spørgsmål og oversat det til et veldefineret systematisk gennemgangsspørgsmål baseret på PICO-formatet (patienter, interventioner, komparatorer og resultater) blev der udført en manuel søgning i medicinske databaser, herunder PubMed (Medline), Embase og Cochrane Central Register of Controlled Trials, til humane observationer ved hjælp af følgende PICO-format: P: patienter på clopidogrel; I: patienter behandlet med PPI; C: patienter uden PPI-behandling; O: kardiovaskulær risiko. To uafhængige efterforskere (AD og ERB) screenede separat titler og abstracts for kvalificerede undersøgelser offentliggjort fra starten til 30.December 2016. Rutediagrammet for denne proces er vist i Figur 1. Efter at have søgt i det internationale prospektive register for systematiske anmeldelser (PROSPERO) for igangværende eller afsluttede metaanalyser af de undersøgte effekter af PPI ‘ er, registrerede vi vores nuværende metaanalyse på PROSPERO under nr. CRD42017054316.

figur 1

Figur 1. Rutediagram til undersøgelse udvælgelse og inklusion. CV, kardiovaskulær; Mi, myokardieinfarkt, PPI, protonpumpehæmmer, fulde artikler var ikke tilgængelige af nogen egnede kilder.

Studievalg

inklusionskriterier: (1) randomiserede eller observationsstudier (kohorte-og case – control-undersøgelser) udført enten på en retro-eller prospektiv måde; (2) Kun voksne patienter (over 18 år); (3) patienter, der får behandling med clopidogrel; (4) bør sammenligne PPI-deltagere, alle doser) og ikke-ppi-modtagere; (5) vi involverede kun undersøgelser, der angav nøjagtigt patientantal i de foretrukne grupper (samlet antal patienter, patienter, der fik clopidogrel og PPI, resultatnummer); (6) humane undersøgelser; (7) undersøgelser skal vise data for enten et eller flere af følgende resultater: (1) major adverse cardiac event (MACE): sammensat af hjerte-og ikke-hjertedød, ikke-dødelig hjerteinfarkt, målkarsvigt; (2) myokardieinfarkt (MI): myokardieinfarkt eller ny, endelig større koronarografisk defekt; (3) CV-død: kun CV-død. Undersøgelser offentliggjort på engelsk blev udvalgt. Dubletter blev fjernet fra analysen manuelt. Uenigheder blev løst ved at konsultere et lille udvalg bestående af tre forskere (PeH, JB og KURVV).

Dataekstraktion

numeriske og tekstede data blev ekstraheret fra de støtteberettigede artikler som følger: forfatter, publikationsår, studietype, undersøgelsesendepunkter, antal patienter i undersøgelsen, i PPI og I ikke-PPI-behandlingsgrupper og antal patienter, der fik clopidogrel. Vi indsamlede også det angivne generiske navn på PPI og patientnummer, hvis det var angivet. Til studiekarakteristika indsamlede vi numeriske og tekstede data som følger: Land / region, gennemsnitlig opfølgning, antal mandlige patienter, gennemsnitsalder og gennemsnitligt kropsmasseindeks, anden medicin (angiotensin-konverterende hæmmer, angiotensinreceptorblokker, statin), hjerte – og cerebrovaskulær historie (MI, perkutan koronar intervention, slagtilfælde) og CV-risikofaktorer (hypertension, diabetes mellitus, dyslipidæmi, rygning) i ikke–PPI-og PPI-grupperne (supplerende tabel 1a-d).

risiko for Bias

kvalitetsvurderingsskalaen (brønde et al., 2013) er redigeret til vores undersøgelsesdesign og blev brugt til at vurdere kvaliteten af observationsstudier og post-hoc analyser af randomiserede kontrollerede forsøg (RCT ‘ er) (for yderligere detaljer se supplerende materiale, supplerende figur 7b). Vi brugte Cochrane risk of bias tool (Higgins et al., 2011) til kvalitetsvurdering af RCT ‘ er (supplerende figur 7A).

statistisk analyse

Vi beregnede risikoforhold / relativ risiko (RR) og 95% konfidensinterval (CI) for CV-hændelser (MACE, MI og CV-død). Som sekundære analyser beregnede vi samlede risikoforhold og 95% CI for de justerede hændelser for alle tre hovedresultater (supplerende tal 4-6). Heterogenitet mellem studiet blev testet med I2-statistikken, hvor i2 er andelen af den samlede variation, der kan tilskrives variabilitet mellem studiet. I2 heterogenitet blev fortolket i henhold til Cochrane-håndbogen til systematiske anmeldelser og interventioner anbefaling: 0-40%: måske ikke vigtig; 30-60%: kan repræsentere moderat heterogenitet; 50-90%: kan repræsentere betydelig heterogenitet; 75-100%: betydelig heterogenitet (Higgins and Green, 2011). Faste eller tilfældige effektmodeller blev brugt til sammenligning mellem de to grupper (clopidogrel alene eller clopidogrel plus PPI), baseret på graden af heterogenitet eller baseret på metodologiske faktorer såsom forskel mellem undersøgelsesdesign eller anvendte PPI ‘ er, ikke homogen patientpopulation osv. Vi estimerede effekten af opfølgning og alder på risikoen for de tre vigtigste resultater ved at udføre tilfældige effekter meta-regression udtrykt som standardfejl og 95% CI. P-værdier af < 0.05 for relative risici og standardfejl og p-værdier af < 0,10 for heterogenitet blev betragtet som indikatorer for signifikans. Vi estimerede publikationsforstyrrelse gennem en visuel inspektion af tragtplotter (figur 5A–C). Den statistiske analyse blev udført af en uddannet biostatistiker (TL). Alle analyser blev udført med RevMan-programmet, Version 5.3 (København: Nordic Cochrane Centre, Cochrane Collaboration, 2014).

resultater

Studievalg

Studiekarakteristika

tabel 1

tabel 1. Undersøgelse egenskaber.

antallet af involverede patienter var 156.823. I alt 63.756 modtog PPI plus clopidogrelbehandling (i området fra 18 til 6.843), og 99.910 (i området fra 20 til 17.949) var i clopidogrel alene-gruppen. Risikoen for MACE blev bestemt ud fra data fra 127.695 patienter, MI-risiko blev vurderet ud fra data fra 82.330 patienter, og risikoen for CV-død blev evalueret ud fra data fra 53.905 patienter. I denne meta-analyse som en undergruppeanalyse drog vi kun konklusioner om resultaterne for Omeprasol, omeprasol og pantoprasol på grund af det lave antal undersøgelser, der adskiller data for forskellige PPI ‘ er.

større bivirkninger

figur 2

figur 2. Forrest-plots, der repræsenterer den estimerede risiko for overordnede større uønskede hjertehændelser (A) og i tilfælde af at tage specifikke protonpumpehæmmere (B) CI, konfidensinterval; PPI, protonpumpehæmmer; RCT, randomiserede kontrollerede forsøg.

kardiovaskulær død

figur 3

figur 3. Forrest plot repræsenterer den estimerede risiko for kardiovaskulær død. CI, konfidensinterval; PPI, protonpumpehæmmer; RCT, randomiserede kontrollerede forsøg.

myokardieinfarkt

figur 4

figur 4. Forrest-plots repræsenterer den estimerede risiko for samlet myokardieinfarkt (A) og i tilfælde af anvendelse af omeprasol som protonpumpehæmmer (B) CI, konfidensinterval; PPI, protonpumpehæmmer; RCT, randomiserede kontrollerede forsøg.

risiko for Bias inden for studier

Publikationsforstyrrelse

Tragtplotter blev konstrueret for hvert resultat og viste symmetri ved visuel inspektion, hvilket antydede, at publikationsforstyrrelse ikke var stor og sandsynligvis ikke ville ændre konklusioner (figur 5a–C).

figur 5

figur 5. Tragtplotter til studier i større bivirkninger (A), i kardiovaskulær død (B) og i myokardieinfarkt (C) grupper.

Diskussion

en mulig interaktion mellem clopidogrel og PPI ‘ er kom frem, efter at der var udført en observationsundersøgelse i 2006, som fandt, at clopidogrelaktivitet på blodplader blev reduceret hos patienter, der fik PPI-behandling (Gilard et al., 2006). Senere blev denne potentielle interaktion testet i den randomiserede kontrollerede OCLA-undersøgelse, hvor Omeprasol signifikant reducerede effekten af clopidogrel på In vitro blodpladeaktivering (Gilard et al., 2008).Clopidogrel, et thienopyridinderivat, hæmmer blodpladeaggregering gennem irreversibel inhibering af ADP/P2Y12-receptoren på overfladen af blodplader, og som et prodrug kræver det en totrins oksidativ biotransformation intrahepatisk, medieret hovedsageligt af cytokrom P450-isoensymer. For det første danner cytochrom P450 CYP1A2, CYP2B6 og CYP2C19 2-okso-clopidogrel, som derefter iltes af CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4 til den aktive metabolit af clopidogrel, hvor CYP2C19 er det vigtigste isoensym. Den aktive metabolit binder derefter irreversibelt til blodpladeadenosindiphosphatreceptor P2Y12 (Hulot et al., 2006; Disney et al., 2011; Tantry et al., 2011), forhindrer derfor blodpladeaggregering. Dette er forbundet med dephosphorylering af det intraplatelet vasodilatorstimulerede phosphoprotein. Vasodilatorstimuleret phosphoproteinfosforylering giver et indeks til evaluering af blodpladerreaktivitet over for clopidogrel (afdeling og Kearns, 2013). Resultaterne af mekanismer, der ligger til grund for clopidogrel-resistens, er modstridende; disse mekanismer kan relateres til heterogenitet i clopidogrelmetabolisme. CYP2C19-aktivitet kan have en dybtgående virkning på omdannelsen af clopidogrel til dets aktive metabolit (Hulot et al., 2006).

alle PPI ‘ er metaboliseres i udstrakt grad til inaktive metabolitter hovedsageligt via CYP2C19 og CYP3A4 i leveren. Det er en af de mest almindelige årsager til denne sygdom, og det er en af de mest almindelige årsager til denne sygdom. Med hensyn til deres hæmmende virkninger på aktiviteterne hos fire store humane CYP-stoffer (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4) er blevet undersøgt af Li et al (Li et al., 2004). Den mest potente hæmmer af CYP2C19 in vitro, efterfulgt af omeprasol og esomeprasol. Det viste det laveste potentiale for CYP2C19, men det var mindst dobbelt så potent en hæmmer som andre PPI ‘ er mod CYP2C9 og CYP3A4. Som metabolit var rabeprasolthioether en stærk og kompetitiv hæmmer af CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6. Det er blevet foreslået, at rabeprasol har signifikant mindre lægemiddelinteraktioner end andre PPI ‘ er, og hovedårsagen hævdes at være dens ikke-katalyserede nedbrydning, men resultaterne af Li et al antyder, at OMEPRASOL og rabeprasol har lignende affinitet til CYP3A4 (Li et al.(2004), 2010. Den potentielle interaktionsmekanisme ligger i det faktum, at både clopidogrel og PPI ‘ er i varierende grad metaboliseres af det samme cytokrom P450 (CYP2C19). PPI ‘ er har potentialet til konkurrencedygtigt at hæmme metabolismen af clopidogrel til dets aktive metabolit, hvilket fører til reducerede cirkulerende koncentrationer af den aktive forbindelse (Disney et al., 2011).

dataene om interaktionerne mellem clopidogrel og PPI ‘ er forbliver uklare på trods af de mange In vitro-og in vivo-undersøgelser om emnet. In vitro-undersøgelserne har vist, at effektiviteten af clopidogrel falder ved samtidig brug af clopidogrel og PPI ‘ er (Gilard et al., 2008), og derfor vil risikoen for CV-begivenheder blive forhøjet. Flere mulige årsagsfaktorer kan ligge bag dette fænomen. En af dem er den forbundne biotransformationsrute for clopidogrel og PPI ‘ er eller de mulige forskelle i genetisk polymorfisme af disse celler (Hulot et al., 2006). Der er flere undersøgelser, for det meste observationelle, hvis fund er i overensstemmelse med disse in vitro-resultater, der viser en forhøjet risiko for CV-bivirkninger hos patienter i kombineret clopidogrel-og PPI-behandling., 2008; Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; Kristian et al., 2010). Det skal dog bemærkes, at profylaktiske PPI ‘ er mere sandsynligt ordineres til patienter med en højere risiko for CV-hændelser (Disney et al., 2011).

der er betydelig uenighed mellem de forskellige kliniske studier, der ikke viser nogen øget risiko for CV-resultater (O ‘ Donoghue et al., 2009; Rassen et al., 2009; Bhatt et al., 2010; Ray et al., 2010; Jørgen et al., 2010). Desuden fandt nogle få undersøgelser ingen forskel i den mulige ufordelagtige virkning af PPI-lægemidler, der forårsager udvidet hæmning af CYP2C19 (O ‘ Donoghue et al., 2009; Jørgen et al., 2010). I flere tilfælde brugte forfatterne multivariable justeringer for kovariater til at standardisere, fordi effekten af mulige faktorer (såsom alder, komorbiditeter og samtidig medicin) kunne ændre resultaterne (Rassen et al., 2009; Valkhoff et al., 2011). I et veldesignet case-control-studie blev et aktuelt PPI plus clopidogrel-grupperesultat sammenlignet med resultaterne for patienter på nuværende clopidogrel plus tidligere PPI-behandling. Forbindelsen mellem PPI-Terapi og gentagelsen af MI er forsvundet, hvilket antyder, at udseendet af tilbagevendende MI er et resultat af en resterende forvirring (Valkhoff et al., 2011).

baseret på ACCF / ACG / AHA 2010 ekspert konsensus dokument (Abraham et al., 2010) for at reducere risikoen for GI-blødning anbefales PPI ‘ er blandt patienter med tidligere øvre GI-blødning eller med flere risikofaktorer (f. eks. NSAID ‘ er eller H. pylori-infektion) til GI-blødning, der kræver blodpladebehandling. Patienter med akut koronarsyndrom og tidligere øvre GI-blødning har en betydelig CV-risiko, så dobbelt blodpladebehandling med samtidig brug af en PPI kan give den optimale balance mellem risiko og fordel. Den risikoreduktion, der opnås ved samtidig PPI ‘ er, kan opveje enhver potentiel reduktion i CV–effekten af blodpladebehandling på grund af en lægemiddelinteraktion. Rutinemæssig brug af syreundertrykkende lægemidler anbefales ikke til patienter med lavere risiko for øvre GI-blødning, som har meget mindre potentiale til at drage fordel af profylaktisk behandling. Kliniske beslutninger vedrørende samtidig brug af PPI ‘ er og thienopyridiner skal baseres på, om potentialet for fordel opvejer potentialet for skade, i betragtning af både CV-og GI-komplikationer. I henhold til European Cardiology Society ‘ s 2017-retningslinje (Ibanes et al., 2018) til behandling af akut myokardieinfarkt hos patienter, der præsenterer med ST-segment elevation a PPI i kombination med dobbelt blodpladebehandling (i/B-anbefaling) hos patienter med høj risiko for GI-blødning. Baseret på den nylige European Society of Cardiology/European Association for Cardio-Thoracic Surgery guidelines (Neumann et al., 2018) ved myokardial revaskularisering bør der gøres enhver indsats, såsom rutinemæssig brug af PPI ‘ er for at undgå blødning hos patienter efter perkutan koronar intervention, der kræver oral antikoagulation og dobbelt blodpladebehandling. Disse udsagn er blevet understøttet af flere undersøgelser, der viste, at risikoen for øvre GI-blødning kan reduceres hos patienter med clopigodrel ved samtidig PPI-behandling. Forekomsten af GI–blødning var 0,2-1,2% (Bhatt et al., 2010), 0-2% (Chitose et al., 2012), 0,4–1,8% (Mo et al., 2015) i henholdsvis PPI vs. ikke-PPI-grupperne.

i denne metaanalyse var vores mål at fokusere på denne uoverensstemmelse og finde en mulig opløsning. Vores kombinerede data fra alle de involverede undersøgelser viste, at tilstedeværelsen af MACE og MI er signifikant højere i PPI plus clopidogrel patientpopulation, et fund, der er i overensstemmelse med resultater fra tidligere observationsstudier (Ho et al., 2009; Juurlink et al., 2009; Charlot et al., 2010; Gupta et al., 2010; Jørgen et al., 2010; van Boksel et al., 2010). Men ved at reducere graden af heterogenitet ved at oprette undergrupper baseret på undersøgelsesdesign fandt vi også, at denne tidligere oplevede risikoforhøjelse og heterogenitet vil forsvinde som i andre undersøgelser (kvok og Loke, 2010). Dette resultat svarer til tidligere metaanalyser, hvor der blev fundet en højere CV-risiko blandt observationsstudier uden nogen forskel mellem clopidogrel plus PPI-gruppen og NO PPI-gruppen i RCT ‘ er (Chen et al., 2012). I tidligere metaanalyser af Mo et al. (2015) og Chen et al. (2013) viste kun data indsamlet fra RCT ‘ er ingen sammenhæng mellem samtidig clopidogrel og PPI-behandling og forhøjet CV-risiko. En undersøgelse af resultaterne, heterogenitet og risiko for bias af de undersøgelser, der er involveret i vores metaanalyse, peger på den lave kvalitet af observationsstudier, hvis resultater er modsatte af resultaterne af RCT-undersøgelser, der alle beviser en accept af resultater fra RCT-undersøgelser, der ikke viser nogen forbedring af CV-risici på grund af PPI ‘ er.

selvom vores metaanalyse har vist, at der ikke er nogen sammenhæng mellem CV-risikohøjde og PPI-brug, kan vores Analyse have begrænsninger. Den ene er, at befolkningen i de 22 inkluderede undersøgelser tidligere havde haft CV-sygdomme, allerede havde gennemgået perkutan koronar intervention eller havde modtaget dobbelt blodpladebehandling, hvilket betyder, at den undersøgte befolkning kan have haft alvorlige tilstande. I denne metaanalyse analyserede vi ikke effekten af disse eller andre komorbiditeter eller vurderede deres forhold, men det er muligt, at den skadelige virkning af PPI ‘ er kan være forskellig hos patienter, der har brug for primær eller sekundær CV-forebyggelse. Selvom vi udførte sekundære analyser af justerede begivenheder, konklusionerne fra disse analyser er begrænsede, på grund af den utilstrækkelige tilgængelighed af disse værdier på tværs af alle undersøgelser, som alle var observationelle, og de anvendte kovariater var forskellige blandt dem. De undersøgelser, der blev offentliggjort og tilgængelige i databaserne, gav dårlige beskrivelser af andre risikofaktorer (såsom komorbiditeter, co-medicin, rygning, fedme osv.), der forhindrer os i at give et resume eller en konklusion i den henseende. Den anden begrænsning af vores undersøgelse er den betydelige heterogenitet blandt undersøgelserne, som kan stamme fra flere faktorer, såsom forskelle i studiedesign. I observationsstudier eller i post-hoc-analyser af RCT ‘ er blev grupperne ikke tilfældigt fordelt. Det var normalt lægernes beslutning, så dette førte sandsynligvis til en forvrængning af resultaterne. Derfor bør risikoen for bias inden for undersøgelser også fremhæves. Selvom det åbne design kan have en mindre fremtrædende effekt på hårde CV-resultater, bør manglende blænding nævnes, selv i RCT ‘ er. Derudover kan ufuldstændig opfølgning og ikke omhyggeligt anvendt objektiv evaluering af konstatering af lægemiddeleksponeringer pålægge yderligere risiko for bias. Bias er iboende i observationsstudier, undergruppeanalysen af RCT ‘ er og observationsstudier, der giver uoverensstemmende resultater, understøtter denne erklæring. Og der er et problem med definitionen af MACE, som ikke er standard i litteraturen, selvom det oftest bruges til at udtrykke CV-risikoen for PPI ‘ er plus clopidogrel.

vores mål var at drage konklusioner fra data for en stor patientpopulation; vi inkluderede derfor så mange observationsstudier, som inklusionskriterierne tillod på trods af deres begrænsninger. Patienter blev udvalgt fra forskellige etniske grupper; de repræsenterer således verdens befolkning. Med et par år er gået siden tidligere metaanalyser blev offentliggjort om emnet (den sidste undersøgelse i disse metaanalyser blev offentliggjort i 2014) (Mo et al., 2015; Jørgen et al., 2015; Serbin et al., 2016), og med nye undersøgelser, der er blevet udført siden da, blev vi bedt om at udføre denne systematiske søgning og metaanalyse for at revurdere risiciene.

konklusion

vores metaanalyse har vist, at der ikke er nogen endelig evidens for nogen signifikant sammenhæng mellem CV-risikoforhøjelse og PPI hos patienter i behandling med clopidogrel baseret på RCT ‘ er. Der findes således ingen endelige beviser for en effekt på dødeligheden. Fra dette synspunkt synes den tidligere FDA-vejledning til brug af gunstige eller ikke-gunstige lægemiddelkombinationer ikke at være relevant nu baseret på begge tidligere forsøg (f.eks. Under hensyntagen til bias bør denne metaanalyse imidlertid fortolkes med forsigtighed, og det ville være gavnligt at udføre yderligere RCT ‘ er. Da PPI-induceret risikoreduktion klart opvejer den mulige negative CV-risiko hos patienter med en høj risiko for GI-blødning, bør en kombination af clopidogrel og PPI anbefales.

Forfatterbidrag

alle forfatterne var involveret i undersøgelsesdesignet og redigerede, læste og godkendte det endelige manuskript. Under undersøgelsen udførte AD og EB litteratursøgningen og ekstraherede data fra de involverede undersøgelser. KM, AM, SSOG DP kontrollerede de involverede undersøgelser for inklusions-og eksklusionskriterier. PEH, JB, og Kurt dannede et udvalg til at træffe afgørelse om stridspunkter. AD, LC, HA og GG vurderede risikoen for bias i de involverede undersøgelser. AD og P. R. L. skabte de risikorelaterede tal. TL udførte den statistiske analyse og skabte tallene for Skov-og tragtplottet. AD, IS, og P. L. L. skrev manuskriptet. Alle forfatterne godkendte det endelige udkast. P larsh og er bidraget ligeligt til denne artikel.

Funding

denne undersøgelse blev støttet af et økonomisk udviklings-og Innovationsoperativt Programstipendium (GINOP 2.3.2-15-2016-00048 en institutionel udvikling til forbedring af Intelligent Specialiseringsstipendium (EFOP-3.6.1-16-2016-00022 det nationale kontor for forskning, udvikling og Innovation og det nationale kontor for forskning, udvikling og Innovation-17-3-I. nyt nationalt Ekspertiseprogram, Ministeriet for menneskelige kapaciteter (PTE/46539/2017 til KM).

interessekonflikt Erklæring

forfatterne erklærer, at forskningen blev udført i mangel af kommercielle eller økonomiske forhold, der kunne fortolkes som en potentiel interessekonflikt.

supplerende materiale

forkortelser

CV, kardiovaskulær; GI, gastrointestinal; MACE, større bivirkning; MI, myokardieinfarkt; PPI, protonpumpehæmmer; RCT, randomiseret kontrolleret forsøg; RR, risikoforhold/relativ risiko

Abraham, N. S., Hlatky, M. A., Antman, E. M., Bhatt, D. L., Bjorkman, D. J., Clark, C. B., Et Al. (2010). ACCF / ACG/AHA 2010 ekspertkonsensusdokument om samtidig brug af protonpumpehæmmere og thienopyridiner: en fokuseret opdatering af ACCF/ACG / AHA 2008 ekspertkonsensusdokument om reduktion af gastrointestinale risici ved blodpladebehandling og NSAID-brug: en rapport fra American College of Cardiology Foundation Task Force om Ekspertkonsensusdokumenter. Cirkulation 122, 2619-2633. doi: 10.1161 / CIR.0b013e318202f701

PubMed Abstract / CrossRef fuldtekst / Google Scholar

Evanchan, J., Donnally, M. R., Binkley, P. og M. S. (2010). Tilbagefald af akut myokardieinfarkt hos patienter udskrevet på clopidogrel og en protonpumpehæmmer efter stentplacering for akut myokardieinfarkt. Clin. Cardiol. 33, 168–171. doi: 10.1002 / clc.20721

PubMed Abstract / CrossRef fuldtekst / Google Scholar

Rassen, J. A., Choudhry, N. K., Avorn, J. og Schneeeiss, S. (2009). Kardiovaskulære resultater og dødelighed hos patienter, der bruger clopidogrel med protonpumpehæmmere efter perkutan koronar intervention eller akut koronarsyndrom. Cirkulation 120, 2322-2329. doi: 10.1161 / circulationaha.109.873497

CrossRef Fuld tekst / Google Scholar

Skriv en kommentar