En gennemgang af kliniske anvendelser og bivirkninger af Metotreksat i oftalmologi

Abstract

er en folatanalog, der i vid udstrækning anvendes mod en række sygdomme, herunder maligniteter og autoimmune lidelser. Dens høje effektivitet-prisforhold vandt også omfattende anvendelse i oftalmologi. På den anden side, selvom MTK har en fremragende farmakologisk effekt, er MTK-associerede bivirkninger ved klinisk brug, som varierer fra patient til patient, ikke-observerbare. Der er ingen forholdsvis systematisk gennemgang af MTK-associerede bivirkninger og dets risikofaktorer. Denne gennemgang havde til formål at afsløre nye kliniske tilgange til MTKS og dens bivirkninger for at give en reference til oftalmiske lærde i klinisk anvendelse af MTKS.

1. Introduktion

er en antifolatmetabolit, der hæmmer DNA-syntese, reparation og cellulær replikation. Det blev først brugt som en af de væsentlige behandlinger af pædiatrisk leukæmi . I henhold til tidligere undersøgelser er MVAR også blevet brugt til behandling af reumatoid arthritis (RA) og psoriasis som antiinflammatorisk og immunmodulerende middel, da MVAR ikke kun kunne optimere effekten af biologiske sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler (DMARDs), men også gøre de terapeutiske mål via lavere doser sammenlignet med andre konventionelle syntetiske DMARDs . Figur 1 viser vejen for folat i DNA-syntese, den cellulære vej for MTKS, og hvordan MTKS fungerer inde i cellen. Mens øjeblikkelig og lavdosis MTK anvendes til behandling af nonmaligne og immunmedierede lidelser, anvendes højdosis MTK (HD-MTK, mere end 500 mg/m2/uge) i vid udstrækning til behandling af maligniteter. Indtil nu er HD-MTKS (med eller uden strålebehandling) stadig rygraden i de fleste moderne kemoterapiregimer samt forebyggelse af tilbagefald af systemisk/centralnervesystemet (CNS) lymfom i en dosis på 3 g/m2 om ugen .

Figur 1
den cellulære vej af folat. Dietary folate enters the cells through RFC1, as well as MTX. In low-dose MTX treatment, MTX inhibits enzymes of the folate pathway. Ultimately, MTX leads to an increase in intracellular adenosine level, which would cause anti-inflammatory effects. RFC-1 = reduced folate carrier 1; ABC family = adenosine triphosphate-binding cassette (ABC) family; DHF = dihydrofolate; THF = tetrahydrofolate; GGH = γ-glutamyl hydrolase; FPG = folylpolyglutamate synthase; MTX-PG = methotrexate polyglutamate; DHFR = dihydrofolate reductase; MTHFR = methylene tetrahydrofolate reductase; Atic = AICAR-transformylase.

MTKS er også blevet anvendt i vid udstrækning i oftalmiske sygdomme, systemisk og lokalt. Nyligt offentliggjorte artikler lægger større vægt på nye kliniske anvendelser, indgivelsesveje og nyopdagede bivirkninger, som er fokus for denne gennemgang.

2. Kliniske anvendelser i oftalmologi

som et af de kendte kortikosteroider-sparsomme midler har MTKS været meget anvendt til behandling af anterior, intermediate, posterior eller pan uveitis; scleritis; pemphigoid, såvel som avanceret proliferativ diabetisk retinopati . Efterfølgende undersøgelser viser imidlertid , at MTK virker med en signifikant forskel i effektivitetsvurderinger efter anatomisk placering af inflammation, med behandlingssucces opnået oftest hos patienter med anterior uveitis og scleritis . Ved behandling af ikke-infektiøs intraokulær inflammation er oral og intravenøs de mest almindelige ruter med et sædvanligt dosisområde på 7,5 mg til 25 mg ugentligt. Den typiske observerede dosis var 12,5 mg / uge, hvilket ligger i området for lavdosis MTK. Mediantiden for at opnå succes med behandlingen, defineret som kontrol af betændelse med evnen til at aftage kortikosteroider til 10 mg eller mindre dagligt, varierer fra 4,5 måneder til 9 måneder for MTK .

Intravitreal injektion, med eller uden systemisk kemoterapi og strålebehandling, er allerede blevet anvendt til behandling af primære intraokulære lymfompatienter . Ifølge Larkin et al. kunne opnå remission hos en andel af patienter med primært intraokulært lymfom. Det, der især er bemærkelsesværdigt, er, at selvom MTKS har en langsom virkningshastighed, når det blev brugt til behandling af intraokulært lymfom via intravitreal injektion, forlængede det Lokal remission af okulær sygdom, selv med en aggressivt voksende tumor . Derfor er det blevet taget som et relativt førstelinjevalg til behandling af tilbagevendende intraokulært lymfom , skønt behandlingen af primært intraokulært lymfom mangler solid begrundelse på grund af den begrænsede retrospektive og potentielle sagsserie . Lokal behandling via intraokulær injektion giver en konsistent terapeutisk MTK-koncentration for at reducere de systemiske MTK-associerede bivirkninger . Derfor er intraokulær MTKS-injektion værd at prøve, især for ensidige okulære sygdomme.

3. Nye metoder til anvendelse af MTK

3.1.

tidligere undersøgelser har allerede vist sikkerhed for intravitreal MTKS . Det er blevet brugt til behandling af intraokulært lymfom og proliferativ vitreoretinopati på grund af dets antiproliferative egenskaber . Der er en ny anvendelse af intravitreal MTKS til tilbagevendende epitel nedvækst, som ikke blev behandlet ved kirurgiske og medicinske metoder. Lambert et al. patienter med refraktær proliferativ membran efter kataraktkirurgi, mens membranskrælning og endolaserbehandling mislykkedes. Injektionen af MTKS blev administreret alene, baseret på tidligere protokoller og den formodede halveringstid for lægemidler i glaslegemet. Efter 12 injektioner totalt var der ingen membranfornyelse. Denne sag antyder, at intravitreal MTKS spiller en rolle i behandlingen mod epitelial nedvækst.

3.2.

generelt har den antivaskulære endotelvækstfaktor (anti-VEGF) terapi dramatisk forbedret prognosen for neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration (nAMD). Der er dog stadig nogle patienter, der forbliver ildfaste over for anti-VEGF-terapi, der betegnes som behandlingsresistent nAMD. Da der er tegn på , at MTK har virkninger ved at afbryde angiogenesekaskaden på forskellige niveauer, Kurup et al. til patienter, der var refraktive til standard anti-VEGF-behandling . Selvom det var en off-label brug, blev patienternes synsstyrke forbedret ved opfølgningsbesøg, mens oftalmiske billeddannelsesundersøgelser viste signifikant reduceret cystoid makulært ødem. Således kan patienter, der er ildfaste over for traditionel anti-VEGF-behandling, drage fordel af intravitreal injektion af MTK.

denne tilgang er ikke alene. Khalil et al. en gang om måneden administreret til 20 voksne Behcet ‘ s disease (BD) patienter, der lider af BD-associeret okulær inflammation med posterior segmentinddragelse. Deres resultater viser, at intravitreal MTKS forbedrer synsstyrken, reducerer posterior segment manifestationer forbundet med Behcets sygdom og tillader reduktion af kortikosteroider og immunsuppressive lægemidler . Disse resultater understøttede også Taylor og medarbejdere, der gennemførte forsøg på 15 patienter med ensidig uveitis og/eller cystoid makulært ødem . Deres kliniske forsøg tyder på, at intravitreal MTK kan hjælpe patienter med uveitis-associeret posterior segmentinddragelse med at genvinde normal anatomisk struktur og derefter tillade reduktion af immunsuppressiv terapi.

4. Med molekylær sekventering og teknologi med høj kapacitet kan et stort antal genetiske polymorfier nu påvises nøjagtigt og hurtigt . Forskere lægger større vægt på farmakogenetik, undersøgelsen af genetiske polymorfier i lægemiddelmetaboliserende stoffer og oversættelsen af arvelige forskelle til forskelle i lægemiddeleffekter . Generne, der koder for transport af proteiner og metaboliserende proteiner, er også kendt for at have funktionelt signifikante SNP ‘ er. SNP ‘ erne kan påvirke effekten af MTK og er blevet foreslået som potentielle risikofaktorer for øget MTK-toksicitet, selv i lavdosisregimer, baseret på tidligere undersøgelser .

Den forskning i farmakogenetik af MTX kan opdeles i genetiske polymorfier, der påvirker MTX transport og SNPs, der har indflydelse på enzymer i den cellulære vej af MTX .

når det er taget, kommer MTKS ind i cellen gennem en aktiv transport, der medieres af den reducerede folatbærer 1 (RFC1). Tabet af rfc1-genekspression kan føre til virkninger af optagelse og intracellulære niveauer af MTKS. En G80A SNP af RFC1 blev foreslået at gøre en faldende eller stigende effekt på intracellulært niveau af MTKS. Der bør derfor tages hensyn til en signifikant sammenhæng mellem rfc1 SNP ‘ er og MTK-toksicitet. Chango et al. Angiv, at disse SNP ‘ er stærkt påvirker de samlede MTK-associerede bivirkninger ved at resultere i ændret cellulær MTK-koncentration, men uden indflydelse på MTK-effekten . Nogle forskere hævder imidlertid, at disse SNP ‘ er ikke har nogen bestemt virkning . Det er således fortsat kontroversielt, om SNP ‘er af RFC1 påvirker transporten af MTK’ er. Desuden blev P-glycoprotein, en membrantransportør , der har indflydelse på dispositionen og biotilgængeligheden af MTKS, undersøgt. SNP ‘ er af ABCB1, herunder C3435T SNP og C1236T SNP, blev antaget at have virkninger på ekspressionen af P-glycoprotein . Gervasini et al. c1236t SNP af ABCB1 påvirker de administrerede doser af MTKS og forekomsten af hæmatologisk toksicitet . Men ligesom G80A SNP er der tvister om indflydelsen af disse SNP ‘ er, da forskellige undersøgelser havde forskellige resultater .der blev også analyseret i betragtning af transportørernes kritiske rolle i disponeringen af MTKS og dets aktive produkter såvel som folatmetabolismen. Farmakogenetik fokuserede mest på SNP ‘ erne i MTHFR-genet. Denne undersøgelse viser, at genetiske polymorfier i folatmetabolsk vej og i MTKS-transportører påvirker toksiciteten, men ikke effekten af lavdosis MTKS-behandling hos patienter med autoimmune sygdomme . For eksempel er C677T og A1298C kendt i MTHFR-genet for at resultere i en lavere aktivitet . MTHFR A1298C og C677T var forbundet med nefrotoksicitet og anæmi . Disse SNP ‘ er kan være forbundet med nedsat aktivitet af methylentrahydrofolatreduktase, forhøjede plasmahomocysteinniveauer og ændret fordeling af folat . Patienter med denne genotype var således mere sårbare over for potentiel toksicitet, da disse reaktioner ovenfor kan føre til langsommere folatmetabolisme og langsommere cellereparation . Et al. brugt univariat logistisk regression for at afsløre, at MTHFR C677T også øger forekomsten af bivirkninger i centralnervesystemet, manifesteret som hovedpine og sløvhed . Imidlertid, Lambrecht et al. hævdede, at MTHFR C667T ikke var en forudsigelig faktor for toksicitet . Berkani et al. der blev ikke fundet nogen sammenhæng mellem a1298c-polymorfisme og MTK-toksicitet . Interessant, Grabar et al. hævdede, at patienter med MTHFR 1298c-genotype har en lavere risiko for MTK-toksicitet end bærere af MTHFR 1298a-allel .

hidtil fortsætter undersøgelsen af farmakogenetik af MTKS. Et stigende antal SNP ‘ er har vist sig at være muligvis forbundet med virkningen og toksiciteten af MTK. De nyligt opdagede genotyper inkluderer c347g i ATIC og 5’-UTR 28-BP gentagelse og 3 ‘ -UTR 6-bp deletion i TYMS, hvilket kan påvirke både effekt og toksicitet af MTKS; tilsvarende er faktorer, der kan påvirke MTKS-associeret toksicitet, for eksempel A2756G i MS og a66g i MTRR . Generne og deres SNP ‘er, der kan være forbundet med virkningerne og bivirkningerne af MTK’ er, er opsummeret i tabel 1. Voksende beviser tyder på, at det er usandsynligt, at en enkelt genetisk faktor i tilstrækkelig grad forudsiger virkningen og toksiciteten af polygen sygdom, såsom RA og autoimmun associeret okulær sygdom. I betragtning af virkningen af MTK på flere metaboliske veje vil et kompleks af multiple risikogenotypeundersøgelser hjælpe med at forudsige effekten af MTK og til at identificere patienter, der kan have bivirkninger ved administration af MTK.

d td colspan=”2″> MTHFR

Gene SNP(s) Possible clinical effects
Transporting proteins RFC1 G80A Increasing/decreasing intracellular MTX level
ABC family ABCB1 C3435T Affecting efficacy of MTX
C1236T Affecting the distribution of MTX and incidence of hematological toxicity
ABCC1 rs246240S Association with MTX related toxicity
rs3784862
ABCC2 A2412G Leading to accumulation of MTX to nephrotoxic levels
G1249A Association with MTX related gastrointestinal toxicity
G1058A Association with MTX related hepatotoxicity
ABCC4 C934A Association with MTX related hematological toxicity
MTHFR C677T påvirker toksiciteten, men ikke effekten ved at resultere i en lavere; association with related nephrotoxicity, anemia, and neurologic side effects
A1298C
ATIC C347G Affecting efficacy and toxicity of MTX
TYMS 5′-UTR 28-bp repeat Affecting efficacy and toxicity of MTX
3′-UTR 6-bp deletion Affecting efficacy of MTX.
GGH C452T Affecting efficacy of MTX
C401T
DHFR T721A Affecting efficacy of MTX
C830T
MS A2756G Association with MTX associated toxicity
MTRR A66G Association with MTX associated toxicity
Tabel 1
oversigt over gener og deres SNP ‘ er, som kan have mulige kliniske virkninger over for MTK.

tilsammen kan effekten og toksiciteten af MTK forblive forbundet med de genetiske markører hos patienterne. Selvom dette fortsat er et kontroversielt emne, er det derfor rimeligt at tro, at farmakogenetik kan være i stand til at forudsige, hvem der er i risiko for MTK-associerede bivirkninger og kan hjælpe med at maksimere benefit / risk-forholdet for MTK.

5. Bivirkninger

den dosisbegrænsende toksicitet omfatter hovedsageligt hepatotoksicitet og nefrotoksicitet , men mortalitet er ofte blevet rapporteret på grund af enten pneumonitis eller sekundære infektioner .nogle eksperter delte lungekomplikationer i inflammatoriske, infektiøse og lymfoproliferative . Efter forfatterens mening kan alle bivirkninger relateret til MTKS klassificeres i disse tre kategorier i henhold til de farmakologiske virkninger af MTKS.

større bivirkninger er relateret til folatantagonismen og påvirker primært stærkt proliferative væv, såsom knoglemarv og gastrointestinal slimhinde . Pancytopeni var en af de mest hyppige alvorlige toksiciteter af metotreksat . I mellemtiden øges risikoen for at udvikle en infektiøs proces langs hele behandlingen, og sværhedsgraden af den inficerede sygdom vil blive forværret , herunder almindelige bakterieinfektioner, herpesudbrud og opportunistiske infektioner. Ifølge tidligere undersøgelser er risikoen større end med andre sygdomsmodificerende antirheumatiske ikke-biologiske lægemidler (DMARDs).

for det andet fungerer MTKS som hapten og vil sandsynligvis reagere direkte med nukleofile grupper, der er til stede i proteiner, dvs .at kombinere med endogent protein. Proteinaddukterne fungerer således som et antigent signal til at lede effektorarmen af immunresponset . De fremkaldte immunresponser er oftest type i (umiddelbar overfølsomhed) og type III (immunkompleks) reaktioner . Overfølsomhed pneumonitis er den mest almindelige, alvorlige og uforudsigelige komplikation med en dødelighed på op til næsten 25% .

desuden har nogle få undersøgelser vist, at langvarig brug af MTK ‘er kan føre til lymfoproliferative lidelser (LPD’ er) på både knudepunkter og ekstra knudepunkter, såsom hud, lunger, epifarynks, skjoldbruskkirtel, næsehulrum, milt og nyrer, især for patienter, der er positive for EBV-infektion . Den rapporterede hyppighed af EBV-positiv hos patienter med MTKS-associeret LPDs er 27% -50%. Selvom mekanismen for indtræden ikke er fuldt ud forstået, antages det, at kombinationen af immundefekt og den immunsuppressive virkning af MTKS er blevet impliceret i patogenesen af MTKS-associerede LPD ‘ er. Verdenssundhedsorganisationen (hvem) har klassificeret MTKS-associerede LPD ‘ er som lymfoide neoplasmer, hvad enten det er iatrogen eller immundefektassocierede sygdomme . LPD ‘ er tager ofte en spontan remission, som har tendens til at fuldføre det meste inden for 4 uger efter seponering af MTK . Men der er et par rapporter, der viser, at lymfoide neoplasmer forekommer selv efter at have stoppet med at bruge MTKS .

5. 1. Virkningerne af indgivelsesveje

generelt afhænger bivirkningerne af indgivelsesvejen. Dosisafhængige gastrointestinale bivirkninger er de hyppigste bivirkninger ved oral administration, da oral administration er den mest almindelige leveringsmetode . Mere end 90% af MTKS udskilles af nyresystemet; således er MTKS-associeret nefrotoksicitet almindelig blandt patienter, der tager MTKS. Heldigvis forekommer opløsningen normalt efter seponering af behandlingen og bjærgningsbehandling med højdosis kortikosteroider . For at opnå behandling med færre bivirkninger er det derfor nødvendigt med den passende indgivelsesvej og dosis af MTK. Under behandlingen er overvågning af patienters generelle tilstand vigtig.

bivirkninger ved intravitreale injektioner af MTKS forekommer kun i øjet, herunder hyperæmi, keratopati, grå stær, iridocyclitis, glaslegemeblødning, nethindeløsning, makulopati og endophthalmitis .i stedet for intravenøs administration er et nyt forsøg på at undgå bivirkninger forbundet med MTKS. To eller tre gange om ugen for at opnå højere biotilgængelighed og bedre klinisk respons , hvilket giver os en ny metode til oral administration af MTKS med mindre bivirkninger.

5. 2. Er lavdosis MTK sikrere?

baseret på observation af kliniske tilfælde er bivirkninger, som kan føre til seponering af MTK sjældne under den typiske oftalmologiske behandling på grund af den lavere dosis af MTK, der kræves . På grund af dets effektivitet og en acceptabel sikkerhedsprofil er anvendelsen af lavdosis MTK-regime også blevet en af de vigtigste terapier for en række immunmedierede sygdomme, da de fleste lavdosis MTK-relaterede toksiciteter er blevet beskrevet i sagsrapporter og relativt små case-serier .

selvom det er veltolereret og for det meste reversibelt, kan selv et lavdosisregime resultere i klinisk signifikant toksicitet med betydelige dødsfald (ca .25% ifølge Kivity ‘ s kohortestudie). De alvorlige bivirkninger , der er forbundet med lav dosis, inkluderer større komplikationer i centralnervesystemet, mucositis , lungeinddragelse, hepatotoksicitet og myelosuppression.

5, 3. Er MSC sikkert for gravide og fostre?

som et af de lipidopløselige og lavmolekylære lægemidler kunne MTKS let overføres over placentamembranen under graviditet og påvirke fosteret negativt . Derudover kan det tage længere tid at eliminere i føtalvæv .med hensyn til farmakogenetik fører mutationer forårsaget af MTK til et alvorligt fald i ekspressionen af folat og nukleobase, som er kritiske for cellulær homeostase . I praksis påvirkede MTK dannelsen af blastocysten og forårsagede dysmorfe træk og neurologiske defekter i den tidlige graviditet, hvilket i nogle tilfælde førte til misdannelser . Flere medfødte abnormiteter er blevet observeret efter ugentlige MTKS-behandlinger ved en dosis på 10 mg i løbet af de første 3 måneder af graviditeten , endda fosterdød . Verberne et al. nogle medfødte anomalier såsom mikrocefali, craniosynostose, tetralogi af Fallot, pulmonal ventil atresi, lemmer reduktion defekter, og syndactyly var virkelig en del af “føtal methotreksat syndrom” . Administration af MTK i barndommen kan også forårsage manifestationer, herunder synsdefekt og Smith–Magenis syndrom blandt patienter med specifikke mutationer. Således bør der udvises særlig forsigtighed med gravide patienter og børn i særdeleshed.

5, 4.

de mest almindelige risikofakta for MTKS-inducerede bivirkninger er fremskreden alder (alder > 75 år) og underliggende sygdom inklusive nyre-og/eller leverinsufficiens og lungesygdom, især patienter med kronisk hepatitis B og diabetes mellitus . Patienter med tidligere alkoholindtagelse kan have en større risiko for leverfibrose og hepatotoksicitet forårsaget af administration med >100 g alkoholforbrug pr .uge. Også, allerede eksisterende hypoalbuminæmi og tidligere brug af nogen af DMARDs og protonpumpehæmmere er blevet beskrevet i undersøgelser for at øge forekomsten af MTK-inducerede bivirkninger . Desuden kan det også være farligt at tage stoffer, der kan interagere med cyclosporin på samme tid; disse lægemidler omfatter salicylater, chloramphenicol, sulfonamider, cyclosporin og pyrimethamin . Selvom der ikke er fundet nogen signifikant beskyttende virkning af folattilskud på MTKS-relateret toksicitet , er folatmangel en anden årsag til bivirkningerne baseret på kliniske tilfælde . Heidari et al. øget lipid peroksidering, og udtømte nyre glutathion butikker. Deres forskningsdata tyder på, at MTS forårsagede vævsskade og organdysfunktion gennem iltning stress. Derfor foreslog de, at patienter med allerede eksisterende mitokondrie defekter kan være sårbare over for MTK-induceret nyreskade .

brugen af højdosis MTKS (HD-MTKS) er også risikofaktoren for bivirkninger. Ved høje kumulative doser, muligvis stort set over 3000 til 4000 mg .

fordelingen af MTK in vivo spiller også en rolle i MTK-relaterede bivirkninger. Patienter med pleural effusion, ascites og massivt ødem bør være ekstra forsigtige på grund af risikoen for toksicitet ved reabsorption af ekstravaskulær væske .

en anden bemærkelsesværdig risikofaktor er UV. UV-recall fænomen, også kendt som MTK-associeret UV-reaktivering, er blevet rapporteret . Det er reaktivitet af solbrændingsområder inden for 3 til 10 dage efter behandlingen med MTKS . Ifølge Adams and associates kan dette fænomen skyldes immunresponset ved ukontrolleret solskoldning induceret betændelse frigivet af MTK . Patienter, der tidligere har lidt solbrændinger, fortjener mere detaljeret overvågning, når der er behov for methotreksat.

5, 5. Er folattilskud nødvendigt for oftalmiske patienter?

for at forhindre MTKSASSOCIEREDE bivirkninger er det almindeligt at tage folat i klinikken . Der er dog ingen konsistent og evidensbaseret retningslinje for folattilskud hos oftalmiske patienter.folat og folsyre spiller vigtige roller i de novo-syntesen af puriner og thymidylat, som er nødvendige for DNA-replikation og reparation . Funk and associates fandt en signifikant reduktion af cirkulerende folatkoncentrationer hos 47% af patienterne, der fik MTK-behandling . Patienter behandlet med high-dosis fik rutinemæssigt folattilskud for at reducere bivirkninger forbundet med HD-MTKS . Efter en systematisk litteraturgennemgang af HS-behandling og folattilskud, Van Der Beek et al. der blev fundet en lavere forekomst af bivirkninger i regimer med højere kumulative doser og tidligere administration af folattilskud i lignende doserings-studier. Folattilskud hos patienter med lavdosis methotreksat undersøges også. Ortis et al. havde bevist den beskyttende virkning af folattilskud ved at gennemføre en Cochrane-gennemgang inklusive mere end 600 patienter, der tog lavdosis MTK. Indtil nu havde folattilskud vist sig at forebygge og forbedre MTK-associerede virkninger, herunder gastrointestinale, respiratoriske og neurologiske bivirkninger . Mori et al. understøttede den beskyttende virkning ved at påvise, at patienter, der blev behandlet med lavdosis MTK uden folattilskud, var signifikant forbundet med udviklingen af myelosuppression og pancytopeni .Arabelovic and associates’ indledende undersøgelse viste imidlertid en signifikant stigning i dosis, da folinsyre befæstning beriget korn kornprodukter blev fuldt implementeret i USA og Canada . Dette formidlede en besked til os om, at høj dosis folattilskud kan have indflydelse på effektiviteten af MTK.

Al-Dabagh et al. ikke kan ignoreres, mens folattilskud gjorde en signifikant reduktion i tilknyttede bivirkninger . Salim et al. deklareret den faldende indflydelse mellem den antiinflammatoriske virkning af MTKS og folattilskud ved at udføre et dobbeltblindt klinisk forsøg . Chladek et al. havde gennemført en åben, tovejs crossover-undersøgelse, der støttede udtalelsen ovenfor . På grund af den ulige fordeling af folsyre i organer og væv er seponering af folsyre mere almindelig for nogle MTKS-associerede bivirkninger i oftalmisk klinik snarere end højere dosering af folattilskud.

der er ingen oftalmiske undersøgelser for at demonstrere de beskyttende virkninger af folinsyretilskud. Selvom folattilskuddet i vid udstrækning anvendes blandt patienter behandlet med lavdosis MTK , berettiger nødvendigheden og standardiseret dosering af folattilskud hos specifikke patienter såvel som MTK-folatinteraktionen stadig yderligere undersøgelser.

6. Som et af de alternative farmakologiske steroidbesparende immunsuppressive midler bliver mere og mere populært som den foretrukne behandling under flere autoimmune tilstande, der kræver langvarig immunsuppression . Lavdosis MTKS har antiinflammatoriske og immunmodulerende egenskaber ved at øge niveauerne af intracellulær og ekstracellulær adenosin , som er grundlaget for oftalmisk MTKS-behandling. Den standardiserede og anbefalede administration af oftalmisk behandling er en gang om ugen, startende med en dosis på 7.5 mg og eskalerer hver 4 .til 8. uge op til 25-30 mg/uge, når det er nødvendigt. Hos patienter med utilstrækkelig respons på ciclosporin alene blev cyclosporin tilsat .

for at undgå bivirkninger anvendes opdelte doser af MTKS-administration og folattilskud gradvist i oftalmisk klinik. Recept på 5 til 10 mg folattilskud har en væsentlig rolle i MTK-sikkerheden , men den højere dosis anvendes mindre, selv med højere dosis MTK . Profylaktisk folattilskud er ikke nødvendigt hos de fleste patienter . Der er også forskning for at formidle det 0.5 ml/100 g eller derover dosering af fiskeolie er lige så effektiv som folinsyre i terapeutisk potentiale til at forhindre knogletab under kemoterapi . For nogle resistente og/eller dødelige bivirkninger vil seponering af MTK virke øjeblikkeligt.

med den stigende langtidsbrug er det vigtigt at overvåge patienternes blodundersøgelsesresultater, herunder blodrutine og lever-og nyrefunktioner. Da pancytopeni kan være en sen manifestation, kan forhøjelse af urinstof, kreatinin, aminotransferaser og albumin samt elektrolytforstyrrelser resultere i bivirkninger forbundet med lever og nyrer . Plasmakoncentrationen er ikke en pålidelig indikator for bivirkninger ved MTK-behandling . Tværtimod, cirkulerende folatniveauer og folatpolyglutamatfordeling ændres følsomt med eksponering for MTK og eksogen folatforsyning og kan bruges som en biomarkør for MTK-effekt . Det skal bemærkes, at da erytrocytter har en halveringstid på cirka 120 dage, kan resultaterne af blodundersøgelser afspejle både forbehandling og efterbehandling, som skal analyseres omhyggeligt .

der var udført adskillige undersøgelser for at bevise, at MTK kunne anvendes som en veltolereret, sikker og effektiv førstelinjebehandling. Derfor bør administrationen ikke fortsætte med at blive stigmatiseret som et” kræftlægemiddel ” eller modløses på grund af tilknyttede bivirkninger. I modsætning hertil er indikationen og indgivelsesvejene ved gradvist at udvides.

interessekonflikter

forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.

Skriv en kommentar