přehled Klinické Aplikace a Nežádoucí Účinky Metotrexátu v Oftalmologii

Abstrakt

Metotrexát (MTX) je analog kyseliny listové široce používán proti řadě chorob včetně nádorových onemocnění a autoimunitní poruchy. Jeho vysoký poměr účinnosti a ceny také získal rozsáhlé uplatnění v oftalmologii. Na druhé straně, ačkoli MTX má vynikající farmakologickou účinnost, vedlejší účinky spojené s MTX při klinickém použití, které se liší od pacienta k pacientovi, nejsou zanedbatelné. Neexistuje srovnatelně systematický přehled o vedlejších účincích souvisejících s MTX a jeho rizikových faktorech. Tento přezkum s cílem odhalit román klinické přístupy MTX a jeho negativní účinky, s cílem poskytnout reference pro oční učenci v klinické aplikaci MTX.

1. Úvod

methotrexát (MTX) je antifolátový metabolit, který inhibuje syntézu DNA, opravu a buněčnou replikaci. Nejprve byl použit jako jeden ze základních způsobů léčby dětské leukémie . Podle předchozí studie, MTX se také používá k léčbě revmatoidní artritidy (RA) a psoriázy jako protizánětlivé a imunomodulační činidlo , jako MTX by mohlo nejen optimalizovat účinnost biologické chorobu modifikující antirevmatické léky (Dmard) , ale také terapeutických cílů pomocí nižších dávkách, ve srovnání s jinými konvenčními syntetickými Dmard . Obrázek 1 ukazuje cestu folátu v syntéze DNA, buněčnou dráhu MTX a způsob, jakým MTX funguje uvnitř buňky. Zatímco bezprostřední a nízké dávky MTX se používá k léčbě maligní a imunitou způsobených poruch, vysoké dávky MTX (HD-MTX, více než 500 mg/m2/týden) je široce používán k léčbě malignit. Až do teď, HD-MTX (s nebo bez radiační terapie) je stále páteří většiny moderních chemoterapeutických režimů , stejně jako prevenci systémového/centrální nervový systém (CNS) lymfom opakování v dávce 3 g/m2 za týden .

Obrázek 1
buněčná dráha folátu a MTX. Dietary folate enters the cells through RFC1, as well as MTX. In low-dose MTX treatment, MTX inhibits enzymes of the folate pathway. Ultimately, MTX leads to an increase in intracellular adenosine level, which would cause anti-inflammatory effects. RFC-1 = reduced folate carrier 1; ABC family = adenosine triphosphate-binding cassette (ABC) family; DHF = dihydrofolate; THF = tetrahydrofolate; GGH = γ-glutamyl hydrolase; FPG = folylpolyglutamate synthase; MTX-PG = methotrexate polyglutamate; DHFR = dihydrofolate reductase; MTHFR = methylene tetrahydrofolate reductase; AICAR = aminoimidazolkarboxamid ribonukleotid; ATIC = aikar transformyláza.

MTX byl také široce používán v očních onemocněních, systémově i lokálně. Nedávno publikované články věnují větší pozornost novým klinickým aplikacím, způsobům podání a nově objeveným vedlejším účinkům, které jsou ohnisky tohoto přehledu.

2. Klinické Aplikace v Oftalmologii

Jako jeden ze známých kortikosteroidy šetřící činidla, MTX byl široce používán v léčbě přední, střední, zadní, nebo pan uveitida; skleritida; a pemfigoid oční sliznice, stejně jako pokročilá proliferativní diabetická retinopatie . Nicméně, sledoval výzkumy ukazují, že MTX pracuje se významný rozdíl v účinnosti hodnocení podle anatomické lokalizace zánětu , se úspěšnost léčby dosaženo nejčastěji u pacientů s přední uveitidou a skleritida . V léčbě neinfekční nitrooční zánět, perorální a intravenózní jsou nejčastější trasy s obvyklou dávku rozmezí 7,5 mg do 25 mg týdně. Typická pozorovaná dávka byla 12,5 mg / týden, což je v rozmezí nízkých dávek MTX. Medián času k dosažení úspěchu léčby, definovaná jako kontrolu zánětu s možností kužel kortikosteroidy v dávce 10 mg nebo méně denně, se pohybuje v rozmezí od 4,5 měsíců do 9 měsíců pro MTX .

intravitreální injekce MTX se systémovou chemoterapií a radioterapií nebo bez ní byla již použita k léčbě pacientů s primárním nitroočním lymfomem . Podle Larkin et al. , intravitreální injekce MTX by mohla dosáhnout remise u části pacientů s primárním nitroočním lymfomem. Zvláště pozoruhodné je, že ačkoli MTX má pomalou rychlost nástupu účinku, když byl použit k léčbě nitroočního lymfomu intravitreální injekcí, prodloužil lokální remisi očního onemocnění i při agresivně rostoucím nádoru . Proto bylo přijato jako relativně první linie volby pro léčbu recidivující nitrooční lymfom , i když léčba primární nitrooční lymfom chybí solidní odůvodnění vzhledem k omezené retrospektivní a prospektivní případě série . Lokální léčba nitrooční injekcí poskytuje konzistentní terapeutickou koncentraci MTX ke snížení systémových nežádoucích účinků souvisejících s MTX . Intraokulární injekce MTX proto stojí za vyzkoušení, zejména u jednostranných očních onemocnění.

3. Nové přístupy aplikací MTX

3.1. MTX použitý proti epiteliálnímu poklesu

předchozí studie již prokázaly bezpečnost intravitreálního MTX . Používá se k léčbě nitroočního lymfomu a proliferativní vitreoretinopatie kvůli svým antiproliferativním vlastnostem . Existuje nové použití intravitreálního MTX pro opakující se epiteliální pokles, který nebyl léčen chirurgickými a lékařskými metodami. Lambert et al. podáván intravitreálně MTX pacientům s refrakterní proliferativní membránou po operaci katarakty, zatímco léčba membránovým peelingem a endolaserem selhala. Injekce MTX byla podávána samostatně na základě předchozích protokolů a předpokládaného poločasu léčiv ve sklovité dutině. Po 12 injekcích nedošlo k recidivě membrány. Tento případ naznačuje, že intravitreální MTX hraje roli v léčbě proti epiteliálnímu růstu.

3.2. MTX používaný při konvenčních onemocněních rezistentních na terapii

obecně léčba antivirovým endoteliálním růstovým faktorem (anti-VEGF) dramaticky zlepšila prognózu neovaskulární makulární degenerace související s věkem (nAMD). Stále však existují někteří pacienti, kteří zůstávají refrakterní na anti-VEGF terapii, která se nazývá nAMD rezistentní na léčbu. Protože existují důkazy, že MTX má účinky při přerušení kaskády angiogeneze na různých úrovních, Kurup et al. nabízeno intravitreální MTX pacientům, kteří byli refrakční na standardní anti-VEGF terapii . Ačkoli se jednalo o použití mimo označení, zraková ostrost pacientů se zlepšila při následné návštěvě, zatímco oční zobrazovací vyšetření ukázala významně snížený cystoidní makulární edém. Pacienti, kteří jsou refrakterní na tradiční anti-VEGF terapii, by tedy mohli mít prospěch z intravitreální injekce MTX.

tento přístup není sám. Khalil et al. měl 400 µg/0,1 ml MTX intravitreální injekce jednou měsíčně aplikovat na 20 dospělých behcetovy choroby (BD) pacientů trpících BD-spojené oční zánět s zadního segmentu zapojení. Jejich výsledky dokazují, že intravitreální MTX zlepšuje zrakovou ostrost, snižuje zadního segmentu projevy spojené s behcetovy choroby, a umožňuje snížení kortikosteroidy a imunosupresivní léky . Tyto výsledky také podpořily Taylora a spolupracovníky, kteří provedli studie na 15 pacientech s jednostranným uveitidou a / nebo cystoidním makulárním edémem . Jejich klinických studií naznačují, že intravitreální MTX může pomoci pacientům s uveitida spojená zadního segmentu zapojení získat normální anatomické struktury a pak se nechá snížení imunosupresivní terapie.

4. Farmakogenetika MTX

s molekulárním sekvenováním a vysoce výkonnou technologií lze nyní přesně a rychle detekovat velké množství genetických polymorfismů . Vědci věnovat větší pozornost farmakogenetiky, studie genetických polymorfismů v drogových enzymů metabolizujících a překlad zděděné rozdíly k rozdíly v účincích . Je také známo, že geny kódující transportní proteiny a metabolizující enzymy pro MTX obsahují funkčně významné SNP. SNP mohou ovlivnit účinnost MTX a byly navrženy jako potenciální rizikové faktory pro zvýšenou toxicitu MTX, a to i v režimech nízkých dávek, na základě předchozích výzkumů .

výzkum farmakogenetiky MTX lze rozdělit na genetické polymorfismy ovlivňující transport MTX a SNP, které ovlivňují enzymy v buněčné dráze MTX .

po odebrání vstoupí MTX do buňky aktivním transportem, který je zprostředkován redukovaným nosičem folátu 1 (RFC1). Ztráta exprese genu RFC1 může vést k účinkům vychytávání a intracelulárních hladin MTX. G80A SNP RFC1 byl navržen tak, aby snižoval nebo zvyšoval účinek na intracelulární hladinu MTX. Proto by měla být zvážena významná souvislost mezi SNP RFC1 a toxicitou MTX. Chango a kol. stát, který tyto Modifikace silně ovlivnit celkovou MTX vedlejší účinky vyplývající v pozměněné buněčné koncentrace MTX, ale nemá žádný vliv na účinnost MTX . Někteří vědci však tvrdí, že tyto SNP nemají žádný určitý účinek . Zůstává tedy kontroverzní, zda SNP RFC1 ovlivňují přepravu MTX. Kromě toho byl studován P-glykoprotein, membránový transportér, který má vliv na dispozice a biologickou dostupnost MTX. Předpokládá se, že SNP ABCB1, včetně C3435T SNP a C1236T SNP, mají vliv na expresi P-glykoproteinu . Gervasini a kol. spekulujte, že C1236T SNP ABCB1 ovlivňuje podávané dávky MTX a výskyt hematologické toxicity . Nicméně, stejně jako G80A SNP, existují spory o vlivech těchto SNP, protože různé studie měly různé výsledky .

byly také analyzovány Metabolizující enzymy, vzhledem k kritické úloze transportérů V dispozici MTX a jeho aktivních produktů, stejně jako metabolismus folátů. Farmakogenetika MTX se většinou zaměřila na SNP v genu MTHFR. Současné studie ukazují, že genetické polymorfismy v listové metabolické dráhy a v MTX transportéry vliv na toxicitu, ale ne účinnost nízké dávky MTX léčby u pacientů s autoimunitním onemocněním . Například je známo, že C677T a a1298c v genu MTHFR vedou k nižší enzymatické aktivitě . Windsor and associates oznámila, že MTHFR A1298C a C677T byly spojeny s MTX související nefrotoxicity a anémie . Tyto SNP mohou být spojeny se sníženou aktivitou methylenetetrahydrofolátreduktázy, zvýšenými hladinami homocysteinu v plazmě a změnou distribuce folátu . Pacienti s tímto genotypem byli tedy citlivější na potenciální toxicitu indukovanou MTX, protože tyto výše uvedené reakce mohou vést k pomalejšímu metabolismu folátů a pomalejší opravě buněk . Weisman a kol. používá jednorozměrné logistické regrese ukazují, že MTHFR C677T také zvyšuje výskyt nežádoucích účinků na centrální nervový systém, projevující se jako bolesti hlavy a letargie . Lambrecht a kol. tvrdil, že MTHFR C667T nebyl prediktivním faktorem toxicity . Berkani a kol. nebyla zjištěna žádná souvislost mezi polymorfismem A1298C a toxicitou MTX . Zajímavě, Grabar et al. tvrdil, že pacienti s genotypem MTHFR 1298C mají nižší riziko toxicity MTX než nosiče alely MTHFR 1298A .

dosud pokračuje studie farmakogenetiky MTX. Bylo zjištěno, že zvyšující se počet SNP je pravděpodobně spojen s účinností a toxicitou MTX. Nově objevené genotypy patří C347G v ATIC a 5′-UTR 28-bp opakovat a 3′-UTR 6-bp delece v TYMS, což může mít vliv i na účinnost a toxicitu MTX, podobně, faktory, které mohou ovlivnit MTX související toxicity jsou, například, A2756G v MS a A66G v MTRR . Geny a jejich SNP, které mohou být spojeny s účinky a vedlejšími účinky MTX, jsou shrnuty v tabulce 1. Rostoucí důkazy naznačují, že jeden genetický faktor, je nepravděpodobné, že by dostatečně předpovědět účinnost a toxicitu MTX v polygenní onemocnění, jako je RA a přidružené autoimunitní oční onemocnění. Vzhledem k dopadu MTX v několika metabolických drah, komplex více rizikových genotypů vyšetření by pomoci předpovědět účinnost MTX a k identifikaci pacientů, kteří mohou mít nežádoucí účinky MTX správy.

Gene SNP(s) Possible clinical effects
Transporting proteins RFC1 G80A Increasing/decreasing intracellular MTX level
ABC family ABCB1 C3435T Affecting efficacy of MTX
C1236T Affecting the distribution of MTX and incidence of hematological toxicity
ABCC1 rs246240S Association with MTX related toxicity
rs3784862
ABCC2 A2412G Leading to accumulation of MTX to nephrotoxic levels
G1249A Association with MTX related gastrointestinal toxicity
G1058A Association with MTX related hepatotoxicity
ABCC4 C934A Association with MTX related hematological toxicity
enzymů Metabolizujících MTHFR C677T Ovlivňující toxicitu, ale ne účinnost tím, což má za následek nižší aktivitu enzymu; association with related nephrotoxicity, anemia, and neurologic side effects
A1298C
ATIC C347G Affecting efficacy and toxicity of MTX
TYMS 5′-UTR 28-bp repeat Affecting efficacy and toxicity of MTX
3′-UTR 6-bp deletion Affecting efficacy of MTX.
GGH C452T Affecting efficacy of MTX
C401T
DHFR T721A Affecting efficacy of MTX
C830T
MS A2756G Association with MTX associated toxicity
MTRR A66G Association with MTX associated toxicity
Tabulka 1
souhrn genů a jejich SNP, které mohou mít možné klinické účinky na MTX.

účinnost a toxicita MTX mohou zůstat spojeny s genetickými markery u pacientů. Proto, i když to zůstává kontroverzní téma, je rozumné se domnívat, že farmakogenetika může být schopen předpovědět, kdo je v nebezpečí, MTX související nežádoucí účinky a může pomoci při maximalizaci přínosů a rizik poměr MTX.

5. Vedlejší účinky MTX

toxicita MTX omezující dávku zahrnuje hlavně hepatotoxicitu a nefrotoxicitu , ale mortalita byla často hlášena v důsledku pneumonitidy nebo sekundárních infekcí .

někteří odborníci rozdělili plicní komplikace spojené s MTX na zánětlivé, infekční a lymfoproliferativní . Podle názoru autorů lze všechny vedlejší účinky související s MTX rozdělit do těchto tří kategorií podle farmakologických účinků MTX.

hlavní nežádoucí účinky MTX souvisejí s antagonismem folátu a primárně ovlivňují vysoce proliferativní tkáně, jako je kostní dřeň a gastrointestinální sliznice . Vzhledem k imunosupresivnímu účinku MTX byla pancytopenie jednou z nejčastějších závažných toxicit methotrexátu . Mezitím, riziko vzniku infekčního procesu je zvýšená po celou dobu léčby a závažnosti infikovaných nemoc bude zhoršovat , včetně běžné bakteriální infekce, erupce herpes zoster a oportunní infekce. Podle předchozí studie, riziko je větší než u jiných onemocnění modifikující antirevmatické nebiologické léky (Dmard).

za druhé, MTX působí jako hapten a pravděpodobně reaguje přímo s nukleofilními skupinami přítomnými v proteinech, tj. Proteinové adukty tak působí jako antigenní signál k nasměrování efektorového ramene imunitní odpovědi . Vyvolané imunitní odpovědi jsou nejčastěji reakce typu I (okamžitá hypersenzitivita) a typu III (imunitní komplex). Hypersenzitivní pneumonitida je nejčastější, závažnou a nepředvídatelnou komplikací s úmrtností až téměř 25% .

kromě toho, několik studií prokázalo, že dlouhodobé MTX užívání může vést ke vzniku lymfoproliferativních onemocnění (Lpd) v obou uzlových míst a navíc uzlových míst, jako jsou kůže, plic, epipharynx, štítná žláza, nosní dutiny, sleziny a ledvin, zejména u pacientů, kteří jsou pozitivní na EBV infekci . Hlášená frekvence EBV pozitivních u pacientů s LPD spojenými s MTX je 27% -50% . I když mechanismus nástup není zcela objasněn, předpokládá se, že kombinace imunodeficience a imunosupresivní efekt MTX se podílí na patogenezi MTX spojené Lpd. Světová zdravotnická organizace (WHO) klasifikovala LPD spojené s MTX jako lymfoidní novotvary, ať už onemocnění spojená s iatrogenní nebo imunodeficiencí . LPD spojené s MTX často po ukončení MTX dochází k spontánní remisi, která má tendenci dokončit většinou do 4 týdnů . Existuje však několik zpráv, které ukazují, že lymfoidní novotvary se vyskytují i po ukončení užívání MTX .

5.1. Účinky způsobů podání

nežádoucí účinky MTX obecně závisí na způsobu podání. Gastrointestinální nežádoucí účinky závislé na dávce jsou nejčastějšími nežádoucími účinky při perorálním podání MTX, protože perorální podání je nejčastějším způsobem podání . Více než 90% MTX je vylučováno renálním systémem; proto je nefrotoxicita spojená s MTX častá u pacientů užívajících MTX. Naštěstí k rozlišení obvykle dochází po přerušení léčby a záchranné léčbě vysokými dávkami kortikosteroidů . Proto k dosažení léčby s menšími vedlejšími účinky je nutný vhodný způsob podání a dávka MTX. Během léčby je důležité sledovat celkový stav pacientů.

Nežádoucí účinky podání do sklivce MTX se vyskytují pouze uvnitř oka, včetně překrvení, keratopatie, šedý zákal, iridocyklitida, skelný krvácení, odchlípení sítnice, makulopatie, a endoftalmitidy .

rozdělení dávek MTX, spíše než intravenózní podání, je novým pokusem vyhnout se nežádoucím účinkům spojeným s MTX. MTX je rozdělen a podáván dvakrát nebo třikrát týdně, aby se dosáhlo vyšší biologické dostupnosti a lepší klinické odpovědi, což nám poskytuje nový způsob perorálního podání MTX s méně nežádoucími účinky.

5.2. Je MTX s nízkou dávkou bezpečnější?

na základě pozorování klinických případů jsou nežádoucí účinky, které mohou vést k vysazení MTX, vzácné během typické oftalmologické léčby z důvodu požadované nižší dávky MTX . Použití nízké dávky MTX režim se také stal jedním z hlavních terapií různých imunitně zprostředkované onemocnění, protože jeho účinnost a vykazuje přijatelný bezpečnostní profil, jako většina nízké dávky MTX související toxicity byla popsána v případě zpráv a relativně malé série případů .

i když je však dobře snášen a většinou reverzibilní, může mít i režim nízkých dávek MTX za následek klinicky významnou toxicitu s podstatnou úmrtností (asi 25% podle kohortové studie Kivity) . Závažné nežádoucí účinky spojené s nízkou dávkou MTX zahrnují závažné komplikace centrálního nervového systému, mukozitidu, plicní postižení , hepatotoxicitu a myelosupresi.

5.3. Je MTX bezpečný pro těhotné a plody?

jako jedno z léčiv rozpustných v tucích a s nízkou molekulovou hmotností by MTX mohl být během těhotenství snadno přenesen přes placentární membránu a nepříznivě ovlivnit plod . Kromě toho může MTX trvat delší dobu pro eliminaci ve fetálních tkáních .

pokud jde o farmakogenetiku, mutace způsobené MTX vedou k závažnému snížení exprese enzymů folátů a nukleobáz, které jsou kritické pro buněčnou homeostázu . V praxi, MTX ovlivněna tvorba blastocysty a způsobil dysmorfní rysy a neurologických vad v časném těhotenství, což vede k malformací v některých případech . Mnohočetné vrozené abnormality byly pozorovány po týdenní léčbě MTX v dávce 10 mg během prvních 3 měsíců těhotenství, dokonce i úmrtí plodu . Verberne et al. přezkoumal případy vrozených vad po expozici in utero k MTX a ukázalo se, že některé vrozené anomálie, jako je mikrocefalie, craniosynostosis, fallotova Tetralogie, atrézie pulmonální chlopně, končetiny redukční defekty, a syndactyly byly skutečně součástí „plodu methotrexát syndrom“ . Podávání MTX v dětství může také způsobit projevy, včetně vizuální vady a Smith–Magenis syndrom u pacientů se specifickými mutacemi. Proto je třeba věnovat zvláštní pozornost těhotným pacientům a zejména dětem.

5.4. Rizikové Faktory MTX Vedlejší Účinky

mezi nejčastější rizika, fakta z MTX indukované nežádoucí účinky jsou pokročilý věk (věk > 75 let) a základní onemocnění, včetně renální a/nebo jaterní insuficience a plicní onemocnění, zejména u pacientů s chronickou hepatitidou B a diabetes mellitus . Pacienti s anamnézou příjmu alkoholu mohou mít větší riziko jaterní fibrózy a hepatotoxicity způsobené podáním MTX, s >100 g konzumace alkoholu týdně . Ve studiích byla také popsána již existující hypoalbuminémie a předchozí použití kteréhokoli z DMARD a inhibitorů protonové pumpy ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků vyvolaných MTX . Kromě toho může být nebezpečné také užívání léků, které mohou interagovat s MTX současně; mezi tyto léky patří salicyláty, kotrimoxazol, chloramfenikol, sulfonamidy, cyklosporin a pyrimethamin . Ačkoli nebyl nalezen žádný významný ochranný účinek suplementace folátem na toxicitu související s MTX, nedostatek folátu je dalším důvodem nežádoucích účinků na základě klinických případů . Heidari et al. zjistil, že MTX správy ledvin zvýšené hladiny ROS, snížení tkáně antioxidační kapacity, zvýšená peroxidace lipidů, a vyčerpaných ledvin glutathion obchodech. Jejich výzkumná data naznačují, že MTX způsobil poškození tkáně a dysfunkci orgánů oxidačním stresem. Proto navrhli, aby pacienti s již existujícími mitochondriálními defekty mohli být citliví na MTX indukované poškození ledvin .

použití vysokých dávek MTX (HD-MTX) je také rizikovým faktorem nežádoucích účinků. MTX indukovaná jaterní fibróza je s větší pravděpodobností morfologicky patrná při vysokých kumulativních dávkách, pravděpodobně ve velké míře přesahujících 3000 až 4000 mg; a vedlejší účinky způsobené použitím omeprazolu v minulosti byly zjištěny u pacientů s nádorovým onemocněním léčených HD-MTX .

distribuce MTX in vivo také hraje roli v nežádoucích účincích souvisejících s MTX. Jako MTX má tendenci se hromadit v extravaskulárního prostoru, u pacientů s pleurální výpotek, ascites, a masivní otok by měl dostat zvláštní opatrnost vzhledem k riziku toxicity reabsorpce extravaskulární tekutiny .

dalším pozoruhodným rizikovým faktorem je UV. UV recall jev, také známý jako MTX Spojené UV reaktivace, byl hlášen . Jedná se o reaktivitu spálených oblastí do 3 až 10 dnů od léčby MTX . Podle Adamse a spolupracovníků může být tento jev způsoben imunitní odpovědí nekontrolovaným zánětem vyvolaným spálením sluncem uvolněným MTX . Pacienti, kteří dříve utrpěli spáleniny, si zaslouží podrobnější sledování, pokud je potřeba methotrexát.

5.5. Je doplnění folátu nezbytné pro oční pacienty?

aby se zabránilo nežádoucím účinkům spojeným s MTX, je běžné užívat folát na klinice . Neexistují však konzistentní a důkazy založené na důkazech pro suplementaci folátů u očních pacientů.

folát a kyselina listová hrají významnou roli při De novo syntéze purinů a thymidylátu, které jsou nezbytné pro replikaci a opravu DNA . Funk and associates zjistili významné snížení cirkulujících koncentrací folátu u 47% pacientů léčených MTX . Pacienti léčení vysokými dávkami MTX (HD-MTX) dostali rutinní suplementaci folátu ke snížení nežádoucích účinků spojených s HD-MTX . Po systematickém přehledu literatury o léčbě HD-MTX a suplementaci folátů, Van der Beek et al. našli nižší výskyt MTX spojených nežádoucích efektů v režimech s vyšší kumulativní dávky a dříve podávání suplementace folátu, v podobné HD-MTX dávkování studií. Suplementace folátu u pacientů s nízkou dávkou methotrexátu je také studována. Ortiz et al. prokázal ochranný účinek suplementace folátem provedením cochraneova hodnocení zahrnujícího více než 600 pacientů užívajících nízkou dávku MTX. Až dosud bylo prokázáno, že suplementace folátem zabraňuje a zlepšuje účinky spojené s MTX, včetně gastrointestinálních, respiračních a neurologických vedlejších účinků . Mori a kol. podporuje ochranný účinek tím, prokazující, že u pacientů léčených nízkými dávkami MTX bez kyseliny listové doplňky jsou významně spojené s rozvojem myelosuprese a pancytopenie .

Nicméně, Arabelovic a společníků předběžné studie ukázala významné zvýšení MTX dávce potřebné , protože kyselina listová opevnění obohacené výrobky z obilných zrn byla plně uplatňována v USA a Kanadě . To nám přineslo zprávu, že vysoká dávka suplementace folátem může mít vliv na účinnost MTX.

Al-Dabagh et al. bylo zjištěno, že snížení účinnosti MTX nelze ignorovat, zatímco suplementace folátem významně snížila související nežádoucí účinky . Salim et al. deklaroval klesající vliv mezi protizánětlivým účinkem MTX a suplementace folátem provedením dvojitě zaslepené klinické studie . Chládek a spol. provedl otevřenou, obousměrnou studii crossover, podporující výše uvedené stanovisko . Navíc, protože z nerovné distribuce listové a MTX v orgánech a tkáních , MTX přerušení je více běžné, že některé MTX vedlejší účinky v oční klinice , spíše než vyšší dávka suplementace folátu.

neexistují žádné oční studie, které by prokázaly ochranné účinky suplementace kyselinou listovou. Ačkoli je tedy suplementace folátem široce používána u pacientů léčených nízkou dávkou MTX, nutnost a standardizovaná dávka suplementace folátem u konkrétních pacientů, stejně jako interakce MTX-folát, stále vyžadují další studie.

6. Diskuse

Methotrexátu, jako jeden z alternativních farmakologické steroidy-šetřících imunosupresiv, je stále více a více populární jako přednostní zacházení v několika autoimunitních onemocnění vyžadující dlouhodobé imunosupresi . Nízké dávky MTX má protizánětlivé a imunomodulační vlastnosti, zvýšením hladiny intracelulárního a extracelulárního adenosinu , který je základem oční léčbu MTX. Standardizované a doporučené podávání oční léčby MTX je jednou týdně, počínaje dávkou 7.5 mg a eskaluje každé 4 až 8 týdnů až do 25-30 mg / týden, pokud je to nutné . U pacientů s nedostatečnou odpovědí na samotný MTX byl přidán cyklosporin s azathioprinem nebo bez něj .

aby se předešlo nežádoucím účinkům, postupně se na oční klinice používají rozdělené dávky podávání MTX a suplementace folátem. Předepisování 5 až 10 mg folátu má významnou roli v bezpečnosti MTX, ale vyšší dávka je méně aplikována, a to i při vyšší dávce MTX . Profylaktická suplementace folátu není u většiny pacientů nutná . Tam je také výzkum sdělit, že 0.5 ml / 100 g nebo vyšší dávka rybího oleje je stejně účinná jako kyselina folinová v terapeutickém potenciálu při prevenci úbytku kostní hmoty během chemoterapie MTX . U některých rezistentních a / nebo smrtelných nežádoucích účinků bude přerušení MTX fungovat okamžitě.

se zvyšujícím se dlouhodobým užíváním MTX je důležité sledovat výsledky vyšetření krve pacientů, včetně krevní rutiny a funkce jater a ledvin. Jako pancytopenie může být pozdě projev , elevace močoviny, kreatinin, aminotransferázy, a albumin, stejně jako poruchy elektrolytů může vést v MTX spojené jater a ledvin vedlejší účinky . Plazmatická hladina MTX není spolehlivým prediktorem nežádoucích účinků při léčbě MTX . Naopak cirkulující hladiny folátu a distribuce folátu polyglutamátu se citlivě mění s expozicí MTX a exogenním zásobením folátu a mohly by být použity jako biomarker účinnosti MTX . Je třeba poznamenat, že jako erytrocyty mají poločas přibližně 120 dní, výsledky krevních vyšetření může odrážet jak předčištění a posttreatment stav, který musí být pečlivě analyzovány .

bylo provedeno mnoho studií, které prokázaly, že MTX lze použít jako dobře tolerovanou, bezpečnou a účinnou léčbu první linie. Podávání MTX by proto nemělo být nadále stigmatizováno jako „lék proti rakovině“ nebo by nemělo být odrazováno kvůli souvisejícím nežádoucím účinkům. Naopak indikace a cesty podání se budou postupně rozšiřovat.

střet zájmů

autoři prohlašují, že nemají žádný střet zájmů.

Napsat komentář